美羅培南治療肝硬化并發(fā)上消化道出血患者對(duì)感染預(yù)防和再出血的影響*

陳 山，莊華帥，邢詒喜，吳直佳

肝硬化（liver cirrhosis，LC）是消化系統(tǒng)常見(jiàn)疾病[1]，而上消化道出血（upper gastrointestinal bleeding，UGB）是LC最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一[2]，增加了感染的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響患者的生命健康。預(yù)防性使用抗菌藥物處理LC并發(fā)UGB患者可降低院內(nèi)感染發(fā)生率和再出血率，目前臨床上常用的抗菌藥物為左氧氟沙星和頭孢菌素類，然而隨著革蘭氏陽(yáng)性菌和多重耐藥性細(xì)菌的增加使預(yù)防性抗生素的選擇出現(xiàn)了困難[3]。美羅培南（meropenem，MEM）為人工合成的廣譜碳青霉烯類抗生素，通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而產(chǎn)生抗菌作用，具有療效好和耐藥性低等優(yōu)點(diǎn)[4]，同時(shí)對(duì)人的腎脫氫肽酶穩(wěn)定，單獨(dú)應(yīng)用即可保持其抗菌活性，且腎毒性低[5]。本研究通過(guò)預(yù)防性應(yīng)用MEM治療LC并發(fā)UGB患者，探討了其對(duì)感染的預(yù)防和控制作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年10月～2018年9月我院收治的LC并發(fā)UGB患者92例，男性56例，女性36例；年齡45～63歲，平均年齡為（52.13±8.16）歲。病程為4～11年，平均為（7.26±1.97）年。符合第八版《內(nèi)科學(xué)》中關(guān)于LC并發(fā)UGB診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)內(nèi)鏡檢查證實(shí)有上消化道活動(dòng)性出血，并有嘔血或黑便者，其中乙型肝炎肝硬化50例，丙型肝炎肝硬化9例，酒精性肝病17例，原發(fā)性膽汁性肝硬化7例，不明原因9例。因食管胃底靜脈曲張破裂出血54例，門脈性胃病出血38例。納入患者肝功能Child-Pugh B/C級(jí)[6]，住院時(shí)間長(zhǎng)于10天。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院時(shí)經(jīng)實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查提示已存在感染者[7]；②合并血液系統(tǒng)疾病者；③入院前2周內(nèi)使用過(guò)抗生素者；④對(duì)本研究所使用的藥物過(guò)敏者；⑤患有精神疾病者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 將患者分成兩組，均給予心電監(jiān)護(hù)、低流量吸氧，同時(shí)予以輸液、輸血、止血、護(hù)肝治療。對(duì)伴失血性休克者，給予擴(kuò)容、輸血、糾酸治療，并進(jìn)行輔助對(duì)癥支持治療。觀察組患者在入院后立即給予 MEM（海口市制藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20093397）0.5 g加入生理鹽水100 ml中靜脈滴注，q8h。抗生素應(yīng)用至出血停止后2 d；在對(duì)照組，在入院后當(dāng)確認(rèn)出現(xiàn)感染時(shí)再給予頭孢曲松（哈藥集團(tuán)制藥總廠，國(guó)藥準(zhǔn)字：H23021721）治療。兩組患者均治療10 d。

1.3 病原菌分離培養(yǎng) 以無(wú)菌技術(shù)行腹膜腔穿刺抽取腹水和靜脈穿刺抽取靜脈血。接種培養(yǎng)，分離細(xì)菌。

1.4 檢測(cè)方法 使用美國(guó)nexcelom公司生產(chǎn)的LH750全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)白細(xì)胞（white blood cells，WBC）和血小板（blood platelets，PLT，上海經(jīng)科化學(xué)科技有限公司）計(jì)數(shù)；采用ELISA法測(cè)定血清降鈣素原（procalcitonin，PCT，上海信裕生物科技有限公司）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 18.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)。率的比較采用x2檢驗(yàn)，菌群構(gòu)成比的比較采用Fisher精確概率計(jì)算。P＜0.05為差異具有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血常規(guī)和PCT變化的比較 在治療10 d，觀察組死亡1例，對(duì)照組死亡2例；觀察組生存者外周血WBC計(jì)數(shù)和血清PCT水平顯著低于，而外周血PLT計(jì)數(shù)顯著高于對(duì)照組（P＜0.05，表1）。

表1 兩組血常規(guī)指標(biāo)和PCT水平比較（±s）

表1 兩組血常規(guī)指標(biāo)和PCT水平比較（±s）

與對(duì)照組比，①P＜0.05

例數(shù) Hb（g/L） WBC（×109/L） PLT（×109/L） PCT（ng/mL）觀察組 入院時(shí) 46 80.3±11.3 11.7±1.8 67.3±13.5 0.58±0.06治療10 d 45 85.8±12.1 5.6±1.9① 106.2±15.7① 0.25±0.03①觀察組 入院時(shí) 46 81.9±11.9 12.1±1.6 65.7±17.3 0.56±0.05治療 10 d 44 85.6±11.8 9.8±1.2 93.6±20.1 0.42±0.06

2.2 兩組再出血和感染發(fā)生率比較 在觀察期內(nèi)，觀察組死亡1例，對(duì)照組死亡2例；在生存者中，觀察組發(fā)生再出血4例（8.9%），對(duì)照組發(fā)生再出血11例（25.0%，x2=4.12，P=0.04）；觀察組感染發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（x2=11.62，P=0.001，表2）。

表2 兩組感染發(fā)生率[n（%）]比較

2.3 兩組菌群分離情況比較 觀察組共檢出8株菌株，對(duì)照組檢出24株。兩組感染患者均以大腸埃希菌感染為主，其次為肺炎克雷伯菌。觀察組細(xì)菌分離檢出率顯著低于對(duì)照組（P＜0.05，表3）。

表3 兩組菌群分離情況（%）比較

3 討論

UGB和感染為L(zhǎng)C的常見(jiàn)并發(fā)癥，而且兩者相互影響。近年來(lái)的研究[10]結(jié)果顯示，預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物能夠推遲長(zhǎng)期住院治療的LC患者院內(nèi)感染發(fā)生時(shí)間，并顯著改善患者的生活質(zhì)量，在LC患者的臨床治療中具有較好的應(yīng)用價(jià)值。雖然臨床上對(duì)于LC并發(fā)UGB患者預(yù)防性使用抗菌藥物基本達(dá)成共識(shí)，但對(duì)于抗菌藥物的選擇卻存在較大的個(gè)體差異[11]。近年來(lái)，隨著致病菌譜的變化及抗菌藥物的不合理使用，耐藥菌株逐漸增多，部分LC并發(fā)UGB患者在預(yù)防性使用頭孢類藥物后仍繼發(fā)感染[12]。MEM是人工合成的廣譜碳青霉烯類抗菌藥物，主要通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而發(fā)揮抗菌作用。MEM除金屬β-內(nèi)酰胺酶以外，對(duì)大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶的水解作用具有較強(qiáng)的穩(wěn)定性，是院內(nèi)重癥感染、以革蘭陰性桿菌為主的混合性感染、多重耐藥菌感染和產(chǎn)酶菌感染的首選藥物[13]。

由于LC患者處于門靜脈高壓狀態(tài)，有大量的側(cè)枝循環(huán)和腹水形成，而脾功能亢進(jìn)癥也會(huì)導(dǎo)致WBC數(shù)量的減少，機(jī)體細(xì)胞免疫功能下降。同時(shí)，低蛋白血癥、低補(bǔ)體血癥又會(huì)導(dǎo)致體液免疫力降低，這些因素都成為了細(xì)菌生長(zhǎng)的條件[14]。在治療過(guò)程中應(yīng)用的垂體后葉素又會(huì)導(dǎo)致胃腸道血液流量減少，使胃腸黏膜的屏障作用減弱，腸屏障的破壞誘導(dǎo)細(xì)菌及其產(chǎn)物從腸腔通過(guò)，從而引起有效的炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)各種感染，并影響門靜脈和全身循環(huán)，引起肝臟和肝外部位的炎癥性改變，促進(jìn)LC的進(jìn)展和LC并發(fā)癥的發(fā)展[15]。國(guó)外有研究[16]報(bào)道顯示，對(duì)LC并發(fā)UGB患者預(yù)防性使用抗菌藥物在降低醫(yī)院感染率的同時(shí)，可降低再出血率。本研究中對(duì)LC并發(fā)UGB患者預(yù)防性使用MEM后，患者再出血率和感染發(fā)生率分別為8.9%和11.1%，均低于未預(yù)防性使用抗菌藥物組的25.0%和43.2%，提示MEM不僅在感染的預(yù)防方面效果優(yōu)于對(duì)照組，而且對(duì)再出血的預(yù)防也有著更好的效果。

眾所周知，LC患者的臨床重要特征是全身性循環(huán)功能障礙，其特征在于動(dòng)脈內(nèi)臟血管舒張，其與肝損傷程度和門靜脈高壓并行發(fā)展[17]。細(xì)菌感染是循環(huán)功能障礙的主要原因，通過(guò)釋放內(nèi)毒素作用在肝臟的血管內(nèi)皮，誘導(dǎo)局部釋放血管活性物質(zhì)，尤其是一氧化氮，使全身和內(nèi)臟血管擴(kuò)張，并通過(guò)觸發(fā)肝組織炎癥應(yīng)答提高門靜脈壓[18]。本研究結(jié)果提示，經(jīng)過(guò)治療后，兩組患者WBC計(jì)數(shù)降低，PLT計(jì)數(shù)在逐漸升高。臨床上常用血常規(guī)的Hb反映患者的出血嚴(yán)重程度，Hb水平越低，提示患者出血越嚴(yán)重。最近有研究[19]發(fā)現(xiàn)，PLT不僅參與血栓形成，還在免疫炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，同時(shí)血小板的減少可能與免疫介導(dǎo)的肝臟損傷和系統(tǒng)微血栓形成、凝血功能紊亂有關(guān)。因此，PLT不僅可作為預(yù)測(cè)肝病加重的敏感指標(biāo)，還能判斷患者的出血情況。兩組患者的WBC和PCT計(jì)數(shù)均降低，觀察組白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）和 PCT計(jì)數(shù)分別為（5.6±1.9）×109/L和（0.25±0.03）ng/mL，明顯低于對(duì)照組的（9.8±1.2）×109/L和（0.42±0.06）ng/mL，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。WBC是臨床上最常用來(lái)監(jiān)測(cè)感染和評(píng)估療效的指標(biāo)，該指標(biāo)作為入院病人常規(guī)檢查項(xiàng)目，具有更普遍易行、簡(jiǎn)單價(jià)廉的優(yōu)點(diǎn)，雖診斷特異性低，但結(jié)合其他炎性及感染指標(biāo)對(duì)患者病情的診斷有著很大的幫助。PCT為預(yù)測(cè)炎性疾病的敏感性指標(biāo)。有研究[20]表明，若并發(fā)嚴(yán)重感染，在肝組織內(nèi)可觀察到大量PCT分泌細(xì)胞，且血漿PCT水平顯著增高。因此，肝病患者PCT水平與其是否存在細(xì)菌感染有一定的內(nèi)在聯(lián)系。結(jié)合本研究結(jié)果，提示預(yù)防性應(yīng)用抗生素可有效降低LC并發(fā)UGB患者院內(nèi)感染和再出血發(fā)生率。

LC并發(fā)上消化道出血患者發(fā)生細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)很高，因?yàn)楦尉W(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中的吞噬細(xì)胞活動(dòng)減少，補(bǔ)體產(chǎn)生減少，細(xì)菌通過(guò)門腔分流進(jìn)入體循環(huán)[21]。在失血性休克狀態(tài)下，機(jī)體更是失去了抵抗的能力，在抗休克過(guò)程中補(bǔ)充的液體可能稀釋了抗菌物質(zhì)濃度，降低血清白蛋白水平，進(jìn)一步增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。最常見(jiàn)的是自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（SBP）、尿路感染、呼吸道感染、軟組織感染和菌血癥。本研究中主要的感染為自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、泌尿系統(tǒng)感染、呼吸系統(tǒng)感染和化膿性腮腺炎，其中觀察組患者無(wú)泌尿系統(tǒng)和化膿性腮腺炎發(fā)生，提示通過(guò)使用MEM可能起到更好地預(yù)防再感染的效果。對(duì)于LC并發(fā)UGB患者院內(nèi)感染的病原菌特點(diǎn)，有學(xué)者研究證明，病原菌分布主要為大腸埃希桿菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌等。本研究結(jié)果提示，觀察組共檢出8株菌株，對(duì)照組檢出24株，主要出現(xiàn)在呼吸道、血液、腹水、尿液中，兩組感染患者均以大腸埃希菌感染為主，其次為肺炎克雷伯菌，與上述研究結(jié)果相似，因此在用藥時(shí)可根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇抗生素，對(duì)于LC并發(fā)UGB者，建議給予碳青霉烯類的MEM預(yù)防感染治療。對(duì)于首次出血患者或者不經(jīng)常住院的肝硬化患者，經(jīng)驗(yàn)性給予抗感染治療還是及時(shí)、有效的。對(duì)于反復(fù)住院和肝功能較差的肝硬化患者，可能存在多重耐藥菌感染的問(wèn)題，臨床應(yīng)謹(jǐn)慎選擇抗菌藥物。

綜上所述，預(yù)防性使用抗生素在LC并發(fā)UGB患者中具有一定的可行性和實(shí)用價(jià)值，能明顯降低患者院內(nèi)感染發(fā)生率和再出血率，臨床應(yīng)結(jié)合藥敏試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行后續(xù)治療。