氯氮平工藝中回收乙醇的質量研究

于琴，朱米衛，盧濟洪，周慧峰

（1.臺州市星明藥業有限公司，浙江臺州 318000；2.浙江天宇藥業股份有限公司，浙江臺州 318020）

乙醇、甲苯、N-甲基哌嗪為氯氮平生產工藝中的物料，考慮到環保因素和成本的節約，將氯氮平生產過程中的乙醇采用蒸餾的方式回收，回收的乙醇重復套用到氯氮平的生產中去。為了研究回收乙醇的質量，以及是否會對最終產品氯氮平的質量產生影響，本文將采用GC法、兩種HPLC法對連續三個套用周期（每個套用周期回收14批次）的回收乙醇質量進行研究。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

氣相色譜儀（GC），Agilent7890A系列；高效液相色譜儀1（HPLC1），島津LC-2030系列；高效液相色譜儀2（HPLC2），Agilent1200系列。

1.2 試藥

氯氮平（批號1004、1110、1214）、回收乙醇（批號09001～09011、10001～10003，10004～10008、11001～11009，12001～12014），均由臺州市星明藥業有限公司生產。甲醇、乙腈、三乙胺均為色譜純，其他為試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 方法一：GC法

2.1.1 色譜條件

采用Agilent 7890A色譜儀，Agilent DB-1701 （30 m×0.32 mm 1 μm） 色譜柱，進樣口溫度200 ℃，檢測器溫度280 ℃，流速1.5 mL/min，H2流量30 mL/min，N2流量25 mL/min，Air流量300 mL/min，進樣量0.6 μL，起始柱溫40 ℃，保持12 min，以10 ℃/min的速率升溫至240 ℃，保持10 min。

2.1.2 溶液配制

空白溶液：無水乙醇；甲苯溶液：8 mg/mL（無水乙醇溶解稀釋）；甲哌溶液：1 mg/mL（無水乙醇溶解稀釋）；混合溶液：0.8 mg/mL甲苯溶液與0.1 mg/mL甲哌溶液的混合溶液。

2.1.3 實驗結果

混合溶液中各溶劑能清晰有效的分離，其典型圖譜見圖1。按面積歸一化法計算各批次回收乙醇中各有關物質的含量，三個套用周期的回收乙醇，均只檢測出了有關物質甲苯，其含量均不大于0.20%，未檢測出有關物質N-甲基哌嗪，其他單一未知雜質均≤0.05%。

圖1 GC法混合溶液圖譜

2.2 方法二：HPLC法一

2.2.1 色譜條件

采用島津LC-2030色譜儀，C185 μm 250×4.6 mm色譜柱，緩沖液（0.4%三乙胺溶液）∶甲醇=30∶70（V：V）的流動相，波長257 nm，流速1.0 mL/min，柱溫30 ℃，進樣量20 μL，運行時間30 min。

2.2.2 溶液配制

氯氮平溶液：0.5 mg/mL（用部分甲醇超聲溶解，再用流動相稀釋）；甲苯溶液：1.0 mg/mL；甲哌溶液：0.2 mg/mL；混合溶液：0.015 mg/mL氯氮平溶液、0.3 mg/mL甲苯溶液和0.06 mg/mL甲哌溶液的混合溶液。

2.2.3 實驗結果

三個套用周期的回收乙醇，均只檢出了甲苯，未檢測出其他的有關物質，本方法只做甲苯的定性試驗，不做甲苯定量用。

2.3 方法三：HPLC法二

2.3.1 色譜條件

采用Agilent1200色譜儀；C185 μm 150×4.6 mm色譜柱；緩沖液：2.04 g/L磷酸二氫鉀溶液，用稀磷酸調pH 2.4±0.5；流動相A：乙腈-甲醇-緩沖液（1∶1∶8）；流動相B：乙腈-甲醇-緩沖液（4∶4∶2）；波長257 nm；流速1.2 mL/min；柱溫25 ℃；進樣量20 μL；運行時間29 min；按梯度洗脫：0～4 min，100%流動相A；4～24 min，流動相A100%→0，流動相B 0→100%；24～29 min，流動相B 100%。

2.3.2 溶液配制

氯氮平溶液：0.75 mg/mL（甲醇溶解稀釋）；甲苯溶液：1.0 mg/mL；甲哌溶液：0.2 mg/mL；混合溶液：0.225 mg/mL氯氮平溶液、0.3 mg/mL甲苯溶液和0.06 mg/mL甲哌溶液的混合溶液。

2.3.3 實驗結果

三個套用周期的回收乙醇，均只檢出了甲苯，未檢測出其他的有關物質，本方法只做甲苯的定性試驗，不做甲苯定量用。

2.4 模擬放大試驗

2.4.1 試驗

通過2.1～2.3的研究可知，藥業公司套用的回收乙醇中，最有可能存在的雜質為甲苯，則研發放大乙醇中甲苯的含量（使甲苯的含量約為5%）進行氯氮平生產模擬試驗。化驗室對制備出的氯氮平精品和成品按藥業公司相應的質量標準備進行檢測，以考察含5%甲苯的乙醇對制備出的氯氮平質量的影響。

2.4.2 試驗結果

模擬試驗制備的氯氮平成品的分析結果表明，各殘留溶劑（乙醇、甲苯）及各有關物質的含量均小于0.05%。

3 討論

本文采用的三個方法均為藥典方法[1-3]，精品及成品殘留溶劑及有機雜質的分析方法，故不再對分析方法進行方法驗證。GC法能有效地分離和檢出回收乙醇中可能存在的溶劑，HPLC法也能有效地分離和檢出回收乙醇中可能存在的有機雜質，采用的三種方法是適用和有效的。

氯氮平工藝中所用的溶劑為乙醇、甲苯、N-甲基哌嗪，乙醇的沸點為75 ℃，甲苯的沸點為110.6 ℃，N-甲基哌嗪的沸點為138 ℃，采用蒸餾的方式能有效地分離出純凈的乙醇。

本文對氯氮平生產工藝連續三個套用周期的回收乙醇的質量進行了研究，結果表明其中含有少量的甲苯（≤0.20%），任一單一未知雜質及已知雜質均≤0.05%，符合相應的質量標準和相應的法定標準。

套用回收乙醇后，得到的氯氮平精品和成品的質量均符合相應的質量標準和相應的法定標準。

為了進一步考察甲苯對生產的氯氮平的影響，研發放大了乙醇中甲苯的含量（使甲苯的含量約為5%）進行模擬試驗，最終得到的氯氮平精品和成品的質量均符合相應的質量標準和相應的法定標準。

綜上，氯氮平生產過程中回收的乙醇中含量少量的甲苯，不含其他溶劑和有機雜質，能符合既定要求。重復套用到氯氮平生產中去，即便有關物質甲苯的含量較大（不大于5%），也不會影響最終產品氯氮平的質量。