缺血性卒中預防研究進展

王雨童　王運良

[摘要] 最近有關營養、控制血壓、抗血小板、抗凝治療、識別高危無癥狀性頸動脈狹窄以及經皮封堵卵圓孔未閉（PFO）預防卒中取得明顯進步，證據表明地中海飲食和B族維生素可預防卒中，以腎素和醛固酮表型為基礎的個體化治療可明顯改善血壓控制，CYP2D19突變影響氯吡格雷的活化且限制其療效。新型抗凝劑較阿司匹林出血少見且無需對房顫（AF）長期監測，明顯改善對心源性腦卒中的預防。經顱多普勒（TCD）是監測微栓子的有效方法，經皮封堵PFO證明有效，可通過臨床線索鑒別反常性栓塞以及TCD對分流的分級評估。

[關鍵詞] 腦卒中預防;抗血小板;抗凝;卵圓孔未閉

[中圖分類號] R5? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-0742（2019）08（a）-0190-05

[Abstract] Recent advances in nutrition， blood pressure control， antiplatelet therapy， anticoagulant therapy， identification of high-risk asymptomatic carotid stenosis， and percutaneous closure of patent foramen ovale （PFO） have shown significant progress， evidence suggests that the Mediterranean diet and the B family Vitamins prevent stroke， and individualized treatment based on renin and aldosterone phenotypes can significantly improve blood pressure control. CYP2D19 mutations affect clopidogrel activation and limit its efficacy. New anticoagulants are less common than aspirin and do not require long-term monitoring of atrial fibrillation （AF）， significantly improving the prevention of cardiogenic stroke. Transcranial Doppler （TCD） is an effective method for monitoring microemboli. Percutaneous closure of PFO is effective， and clinical cues can be used to identify abnormal embolism and TCD for grading assessment of shunt.

[Key words] Stroke prevention;Antiplatelet;Anticoagulant;Patent foramen ovale

近年來，缺血性腦卒中預防在合理膳食，控制血壓、抗血小板、抗凝治療，高危無癥狀性頸動脈狹窄識別以及卵圓孔未閉封堵等取得明顯進步[1]。證據表明地中海飲食可明顯減少腦卒中風險，維生素B降低同型半胱氨酸，從而預防腦卒中。對腎功能受損患者，維生素B降低同型半胱氨酸的益處被氰鈷胺的毒性危害所掩蓋，提倡使用甲基鈷胺素而非氰鈷胺素，以腎素和醛固酮表型為基礎的個體化治療可顯著改善血壓控制[2]。CYP2D19基因突變影響氯吡格雷的療效，替卡格雷可避免這種影響。新型口服抗凝藥較阿司匹林引起的嚴重出血少見且更易對房顫（AF）進行監測，為預防心源性腦卒中提供保障[3]。90%以上的無癥狀性頸動脈狹窄患者多采用強化治療，少數從支架植入或動脈內膜切除中獲益，可通過多種方法識別，其中最有效的是經顱多普勒（TCD）栓子檢測[4]。經皮封堵卵圓孔未閉證明有效，但只能在選擇性患者實施。最近研究發現腸道微生物群和動脈粥樣硬化有關，提出“治療動脈硬化而非治療危險因素”的觀點，為未來研究進展提出希望且指明方向[5]。該文就腦卒中預防的最新研究進展做一綜述。

1? 膳食營養

在營養領域已取得某些進展，證據表明地中海飲食可預防腦卒中，B族維生素降低同型半胱氨酸，從而預防卒中。最近對腸道微生物菌群重要性的認識也為飲食提供了新的視角。

1.1? 地中海飲食

生活方式，尤其是飲食，在預防卒中方面比大多數醫生認為的更為重要。最近關于膽固醇和飽和脂肪的危害引發毫無根據的爭論，認識到低脂飲食中高糖、高碳水化合物并不是預防血管疾病的最佳方法[6]。正如Willett等[7]指出那樣，多年來被認為是預防血管疾病的最佳飲食-低脂飲食從未顯示出有益的作用。7國研究發現，克里特島冠狀動脈死亡的風險是芬蘭的1/15，而僅為日本的40%。在芬蘭，38%的熱量主要來自動物脂肪，飽和脂肪和膽固醇攝入量高。而在克里特島，40%的熱量來自脂肪，但主要是橄欖油。所以重要的不是脂肪的數量，而是脂肪的種類。地中海飲食是一種高脂肪、低糖飲食，研究人員其描述為“主要是素食，與西方飲食相比，他們更喜歡水果作為甜點，而且“肉類和奶制品的含量更低”[7]。

純素食或嚴格的素食飲食與地中海飲食同樣有益的假說尚未得到證實，與低脂或低碳水化合物飲食相比，以色列的研究發現，地中海飲食是降低糖尿病患者空腹血糖、空腹胰島素和胰島素抵抗的最佳選擇。地中海飲食和低碳水化合物飲食的減肥效果更好，效果同樣[8]。法國心臟飲食研究發現，在心梗幸存者，與西方飲食相比，地中海飲食在4年內降低70%以上的心血管事件，是同期辛伐他汀生存研究中二級預防的兩倍，6年內復發性心梗減少40%[9]。

西班牙一項地中海飲食與低脂飲食對心血管初級預防的比較研究報道，地中海飲食可減少30%的心血管事件，5年內卒中的發病率降低47%。說明預防卒中的最佳飲食是地中海飲食，它富含有益的油、水果、蔬菜、全谷物和豆類，膽固醇和飽和脂肪含量低[10]。

1.2? 維生素B12

以往認為降低同型半胱氨酸的維生素B12不能預防卒中。這可能是由于腎功能受損人群中氰鈷胺素的危害，抵消了腎功能良好人群的益處。目前證實維生素B12確實可以預防腦卒中，但應該使用甲基鈷胺素而不是氰鈷胺素[11]。一項研究發現，氰鈷胺素使腎功能不良老年人群的腦卒中風險增加，而使腎功能良好患者的腦卒中風險降低23%。一項亞組分析比較維生素B12吸收良好和吸收不良患者的效果，結果發現腦卒中/心肌梗死/血管死亡復合結局降低34%。研究發現1 000 μg氰鈷胺對糖尿病腎病患者有害，腎功能明顯下降，心血管事件加倍。400 μg氰鈷胺對腎小球濾過率（eGFR）< 50糖尿病患者沒有益處，但對eGFR >50患者有益[12]。

1.3? 腸道微生物菌群與飲食

腸道菌群在健康和疾病中的重要性日益得到重視，飲食與腸道菌群的相互作用也是如此。營養物質被腸道細菌發酵成多種代謝產物，其中多數被腎臟清除，因此腎臟損害患者血漿代謝物水平較高。磷脂酰膽堿（主要來自蛋黃）和肉堿（主要來自紅肉）被腸道細菌轉化為三甲胺，后在肝臟中被氧化為三甲胺n-氧化物（TMAO）。腎衰患者血漿TMAO水平較高，不僅加速腎功能下降，而且腎衰患者心血管風險極高[13]。在冠脈造影患者進食兩個熟雞蛋后，TMAO水平增高，預示未來3年內患卒中、心梗或血管性死亡風險增加。許多其他代謝物由氨基酸產生，這些氨基酸主要來自動物蛋白。

腸道代謝物包括硫酸吲哚、3-吲哚乙酸、對甲酰硫酸鹽、對甲酰葡萄糖醛酸和苯乙酰谷氨酰胺也參與腎臟損害患者心血管疾病風險。腎衰竭患者血漿硫酸吲哚酯（IS）和硫酸對甲酚（PCS）含量分別是常人的54倍和17倍。由色氨酸產生的硫酸吲哚和吲哚3-乙酸可促進血液透析患者內皮功能障礙和氧化應激，并與心血管疾病有關[14]。傳統危險因素不能解釋的重度動脈粥樣硬化患者（原因不明動脈粥樣硬化），其血漿腸道微生物組的毒性代謝產物水平較高，提示微生物對動脈粥樣硬化有重要作用。研究發現，血漿代謝物水平明顯較高患者腎功能有輕度損害， eGFR<60 mL/（min·1.73 m2）。在老年患者的eGFR平均低于60 mL/（min·1.73 m2）。意味著即使腎功能輕度損害患者，包括老年人，也應該避免蛋黃，限制動物肉（尤其是紅肉）攝入，不僅因為它們的膽固醇含量很高，而且會產生腸道代謝產物[15]。

2? 控制血壓

高血壓可引起腦卒中，因為高血壓損害大腦底部的小動脈，短而直、分支少的動脈將壓力直接通過大動脈傳遞給阻力小的血管，導致腔隙性梗死和高血壓性腦出血，血壓控制良好幾乎可以消除這些癥狀。在北美頸動脈內膜切除試驗中，顱內出血明顯減少，由于高血壓腦出血約占卒中的20%，通過克服患者的“治療惰性”減少卒中，建議對血壓超過基線水平而沒有服用抗高血壓藥物的患者強調降壓治療。而更難以克服的是“診斷惰性”，即當患者的血壓不受常規藥物控制時，未能調查高血壓的原因[16]。Spence等[17]提出可通過測量血漿腎素和醛固酮來確定高血壓的生理原因，從而改進治療方法。一般的抗高血壓指南傾向于認為所有患者都是一樣，而忽略了高血壓的根本原因在確定最佳治療方案中的重要性。大約20%的頑固性高血壓有原發性醛固酮增多癥，血漿腎素低，醛固酮高，最好使用醛固酮拮抗劑治療。約6%患者腎小管上皮鈉通道（ENaC）或其功能異常，腎素/醛固酮表型低，最好用阿米洛利治療。因此，在排除嗜鉻細胞瘤、主動脈狹窄、甘草攝入等罕見因素后，大多數頑固性高血壓的最佳治療方法是通過血漿腎素和醛固酮表型確定。

3? 抗血小板療法

抗血小板藥物可防止“白色血栓”形成，因此認為是預防大動脈病變性卒中的有效藥物，但對預防因“紅色血栓”（一種纖維蛋白聚合物網狀結構，內含紅細胞）引起的心源性腦卒中無效[18]。近年來發現的一個關鍵問題是CYP2C19等位基因功能缺失，激活氯吡格雷前體活性形式。約30%歐洲人和50%以上的中國人都有這種情況，在那些等位基因功能喪失的人群，這種情況會導致療效喪失和卒中風險增加[19]。阿司匹林和氯吡格雷聯合使用可改善療效，但某些研究發現，這種組合增加出血的風險。大多數腦出血可通過控制高血壓來預防，通過檢測和治療幽門螺桿菌，可預防大多數胃腸道。

解決氯吡格雷藥代動力學的方法是使用替卡格雷，一種不需要CYP2C19激活的活性藥物。雖然替卡格雷與阿司匹林的主要試驗并沒有顯示替卡格雷的顯著療效，但亞洲患者有降低卒中風險的趨勢，大動脈疾病患者服用替卡格雷后卒中發生率顯著降低[20]。由于大動脈疾病是抗血小板治療的適應證，應該優先選用替卡格雷，但缺點是成本較高。

4? 抗凝治療

隨著直接作用抗凝劑的出現，抗凝的方式發生了變化。過去使用華法林出血的風險很高，用國際標準化比值（INR）來衡量抗凝效果的控制難度很大，醫生不愿處方華法林而患者也不愿服用，導致本應服用華法林的患者抗凝嚴重不足。Gladstone等[21]報道在有使用華法林指征且無禁忌證的腦卒中及房顫患者，僅有40%服用華法林，30%服用抗血小板藥物，29%不服用抗血栓藥物。而在服用華法林的患者中，僅有10%的患者得到了充分的抗凝治療。比華法林更安全的新型直接作用的口服抗凝藥物的出現改變了這一方式，兩項研究報告稱，阿哌沙班和利伐沙班引起大出血的可能性并不比阿司匹林多。由于卒中復發的風險在最初事件發生后不久最高，在等待超聲心動圖和Holter檢查等診斷試驗結果的同時，對疑似心源性腦卒中患者進行抗凝治療應該謹慎。對某些懷疑為心源性栓塞性腦卒中患者，如動脈、血壓正常，綜合調查后無其他明顯的腦卒中原因，多血管范圍腦卒中等，即使最初心臟檢查呈陰性，繼續抗凝可能更為謹慎[22]。

EMBRACE實驗報道，在隱源性腦卒中和Holter陰性患者，重復Holter檢查僅3%患者發現房顫，相比之下，16%的患者在1個月的記錄中發現房顫。在該項研究中，房間期前收縮患者有40%的機會在1個月內發現房顫。一項研究報道，在植入設備的患者，30%在一年內檢測到房顫。因此，僅用Holter記錄常常會遺漏AF。一個尚未解決的問題是房顫發生的頻率和持續時間需要多長才能保證抗凝[23]。

5? 卵圓孔未閉（PFO）

早期經皮封堵PFO的臨床試驗并沒有顯示出明顯的療效，但薈萃分析顯示PFO封堵能輕度減少腦卒中[23]。最近3項研究證實經皮穿刺PFO封堵的益處，并得出結論性報道。有理由擔心，這些近期的結果可能會導致不適當的程序對患者無益，一個沒有引起足夠重視的問題是，經皮穿刺封閉明顯優于抗血小板治療，但并不明顯優于抗凝治療。由于約25%的人群有PFO，而只有約5.5%腦卒中是由反常栓塞引起。約80%腦卒中患者和約50%不明原因的栓塞腦性卒中患者會發生PFO。結論中提到的卒中可能是包括來源不明的栓塞性腦卒中（ESUS）。經皮穿刺封堵可能有嚴重的并發癥，包括栓塞裝置與主動脈瓣的致命性阻塞，或栓塞到遠端動脈需要緊急手術。經皮封堵增加房顫的發生，可能形成左房血栓。此外，由于反常栓塞的定義與肺栓塞相同，某些反常栓塞患者可能需要長期或終身抗凝。放置封堵裝置需要抗血小板治療，因此，某些需要抗凝的患者在經皮封堵后可能會不適當地改用抗血小板治療[24]。

因此，在決定哪些患者受益于封堵時，重要的是評估患者出現反常栓塞的可能性。首先，對于有反常栓塞臨床線索的患者，仔細記錄病史非常重要。其次，使用經顱多普勒（TCD）評估左右分流的大小很有用，它比超聲心動圖更敏感。復發性卒中發生III級或更高分流的可能性更大，對這些患者經皮封堵PFO可能更有益[25]。

6? 識別高危無癥狀性頸動脈狹窄

多數無癥狀頸動脈狹窄（～90%）患者的腦卒中風險較低，他們將得到比支架植入或動脈內膜切除更好的強化醫療治療。最近對識別高危患者并從中獲益的方法進行綜述，可用方法包括超聲識別斑塊的特征如回聲通透性、游離黑斑塊及斑塊質地，PET/CT的炎性斑塊、潰瘍、腦血流儲備減少，MRI的斑塊內出血，TCD微栓子檢測等[26]。TCD微栓子檢測的驗證效果最好，在無癥狀性狹窄患者，10%的患者在監測1 h內有兩個或兩個以上微栓子，其1年卒中風險為15.6%，相比之下，90%沒有微栓子患者的風險為1%。在1 h的監測中，反復監測一個或多個栓子的風險約為7%。無癥狀狹窄的患者不應主動接受動脈內膜切除或支架植入，除非他們已通過評估證實其卒中或死亡風險高于干預風險[27]。

7? 治療動脈硬化而不是治療危險因素

Spence等[17]報道頸動脈斑塊高負荷是心血管風險的一個強有力預測因素，斑塊總面積>119 mm2患者經調整冠狀動脈危險因素后，5年卒中、心血管死亡或心肌梗死的風險為19.5%。在隨訪的第1年，半數患者在常規治療下仍有斑塊進展，進展期患者發生心血管事件的風險是穩定斑塊或斑塊消退期患者的兩倍。Baber等[28]報道頸動脈斑塊負荷與冠狀動脈鈣化的評分高度相關，并可預測心血管風險。

由于認識到常規治療對半數患者的效果不佳，提出一種新的血管預防方法：“治療動脈硬化，而不是治療危險因素。” 該方法自2003年實施以來得到廣泛認可，對無癥狀性狹窄的高危患者非常有效[29]。TCD發現微栓子的患者從12.6%下降到3.7%，頸動脈斑塊進展明顯減慢，2年腦卒中和心肌梗死風險均下降80%以上。在長達15年的研究中發現，某些患者具有明顯的“頑固性動脈粥樣硬化”，盡管血清LDL-C水平很低，但斑塊仍在持續進展。年齡和腎損害都會增加對治療的抵抗，對這類患者需要新的方法治療動脈粥樣硬化，腸道菌群的研究發現，腸道菌群的重新聚集是未來治療動脈粥樣硬化的希望之一[30]。

近年來在腦卒中預防方面取得了許多進展，成功地實施需要有奉獻精神、堅持不懈的毅力以及對證據的明智解釋。通過改變生活方式和藥物治療相結合，可以減少80%的復發性卒中。但隨著人口老齡化，預計腦卒中的發生頻率將會增加，腦卒中對每個患者、家庭和社會都會帶來沉重的精神和經濟負擔，因此，對醫務人員來說，腦卒中預防任重道遠。

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（收稿日期：2019-05-07）