吉非替尼小分子靶向治療聯合化療治療晚期肺癌的療效及對腫瘤標志物的影響

楊 鵬

（山西省運城市中心醫院，山西 運城044000）

肺癌是臨床常見的惡性腫瘤，中國肺癌發病率已占全球發病率的40%，成為威脅人們生活質量的重要疾病因素［1］。以鉑類藥物為主的化療是肺癌綜合治療體系中的一線方案，而長期臨床實踐證實，70%～80%的肺癌患者在疾病發現時即為晚期，手術、化療及局部放射等綜合治療方案的實施僅可緩解臨床癥狀，短期控制病情進展，對生存期的延長作用有限。近年來，隨著臨床醫學對肺癌病理機制研究的不斷深入及分子生物學靶向治療技術發展進程的不斷推進，分子靶向治療憑借其定位準確、特異性好、針對性強、毒副反應較少等優點為肺癌的臨床治療開辟了新的路徑。筆者在常規化療基礎上聯合吉非替尼小分子靶向治療晚期肺癌35例，取得了良好效果，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2016年1—12月運城市中心醫院呼吸內科收治的70例晚期肺癌患者，按照隨機數字表法將患者分為對照組和觀察組，每組35例。對照組男20例，女15例；年齡48～68歲，平均（64.01±6.14）歲；病程3～18個月，平均（7.25±1.39）個月；腫瘤類型：腺癌20例，鱗癌10例，腺鱗癌5例；臨床分期：ⅢB期22例，Ⅳ期13例。觀察組男21例，女14例；年齡48～68歲，平均（63.31±6.23）歲；病程3～18個月，平均（7.35±1.48）個月；腫瘤類型：腺癌21例，鱗癌9例，腺鱗癌5例；臨床分期：ⅢB期24例，Ⅳ期11例。兩組患者性別、年齡、病程、腫瘤類型、臨床分期等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 納入標準 經病理檢查確診為晚期原發性肺癌；符合《中國常見惡性腫瘤診治規范》中關于肺癌的診斷標準［2］，有1個及以上可測量病灶；入院前未行化療治療及靶向治療者；預計生存期＞3個月；體力狀況（PS）評分≥3分；簽署知情同意書。

1.3 排除標準 不能配合完成臨床相關檢查者；對治療藥物不耐受者；不能完成臨床隨訪觀察者。

2 治療方法

2.1 對照組 采用培美曲塞二鈉聯合順鉑治療。治療第1日，培美曲塞二鈉（江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H20051288）靜脈滴注治療，劑量為500 mg/m2；治療第2日，順鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20023460）靜脈滴注治療，劑量為60 mg/m2。21 d為1個療程，治療4個療程。

2.2 觀察組 在對照組治療基礎上聯合吉非替尼治療。吉非替尼［齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準字H20163465］口服，每日250 mg。21 d為1個療程，治療4個療程。

3 療效觀察

3.1 觀察指標 ①腫瘤標志物：采集兩組患者空腹肘靜脈血5 mL，于恒溫水浴箱中靜置1 h后行離心分離（轉速3 000 r/min，離心半徑3 cm，時間5 min）；后于-20℃環境下取上層清液保存待檢。采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血管內皮生長因子（VEGF）、癌胚抗原（CEA）、細胞角質蛋白（CYFRA21-Ⅰ），檢測試劑盒由上海恒遠生物科技有限公司提供，檢測步驟嚴格按照試劑盒說明書。②生存期限：參照《實體腫瘤的療效評價標準》（RECIST）［3］，統計兩組患者的生存期限，包括疾病無進展生存期（PFS）、進展后生存期（PPS）、總生存期（OS）。

3.2 療效評定標準 參照《實體腫瘤的療效評價標準》［3］對腫瘤治療效果進行評價。完全緩解（CR）：腫瘤完全消失，且消失時間持續1個月以上；部分緩解（PR）：腫瘤最大垂直直徑與最大直徑乘積縮小50%及以上，縮小時間持續1個月以上，且無其他增大病變；穩定（SD）：腫瘤最大垂直直徑與最大直徑乘積縮小小于50%，但增大小于25%，且持續1個月以上；進展（PD）：腫瘤最大垂直直徑與最大直徑乘積增大達25%及以上。臨床緩解率為CR率、PR率之和；臨床控制率為CR率、PR率及SD率之和。

3.3 統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件處理數據。計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗；計數資料以例或百分率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。

3.4 結果

（1）血清腫瘤標志物水平比較 治療前，兩組患者平均VEGF、CEA、CYFRA21-Ⅰ水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者平均VEGF、CEA、CYFRA21-Ⅰ水平均明顯低于治療前（P＜0.05），且觀察組均明顯低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組晚期肺癌患者治療前后血清腫瘤標志物水平比較（±s）

表1 兩組晚期肺癌患者治療前后血清腫瘤標志物水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，△P＜0.05；與對照組治療后比較，▲P＜0.05

組別 例數 時間 VEGF（mg/L） CEA（ng/mL） CYFRA21-Ⅰ（ng/mL觀察組 35 治療前 231.71±72.83 57.83±9.16 24.15±5.02治療后 172.08±57.15△▲40.18±7.04△▲7.44±2.27△▲對照組 35 治療前 236.02±73.12 56.96±8.79 24.36±5.41治療后 200.33±75.28△48.11±7.20△13.72±3.52△

（2）生存期限比較 觀察組平均PFS、OS均高于對照組（P＜0.05），兩組患者平均PPS比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組晚期肺癌患者生存期限比較（月，±s）

表2 兩組晚期肺癌患者生存期限比較（月，±s）

注：與對照組比較，▲P＜0.05

組別 例數 PFS PPS OS觀察組 35 6.76±0.41▲3.28±0.35 10.73±1.55▲對照組 35 4.17±0.32 3.18±0.28 7.02±1.04

（3）臨床療效比較 觀察組臨床緩解率、臨床控制率均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組晚期肺癌患者臨床療效比較（例）

4 討論

靶向治療是一種新興的腫瘤治療方案，是針對已經明確致癌位點的治療方式，其主要原理是在細胞分子水平上，藥物進入機體后對致癌位點進行特異性選擇、結合，進而抑制腫瘤生長信號傳導通路及腫瘤血管生成，使腫瘤細胞特異性死亡而發揮抗腫瘤作用。臨床將分子靶向治療稱為“生物導彈”，與傳統放、化療治療手段比較，其主要優勢在于：一是定位準確，不波及腫瘤周圍的正常組織細胞，毒副作用少，患者易耐受；二是服用方便，患者在家即可開展治療，不需住院，普及性較強。

本研究采用病例對照研究的方法，對照組行培美曲塞二鈉聯合順鉑治療，觀察組在對照組治療基礎上給予吉非替尼治療。結果顯示，觀察組臨床緩解率、臨床控制率均高于對照組（P＜0.05），平均PFS、OS均明顯高于對照組（P＜0.05），表明在常規化療基礎上聯合吉非替尼對提高臨床療效及患者生存期限有重要意義。吉非替尼是一種表皮生長因子受體酪氨酸激酶（EGFRTK）抑制劑，是目前臨床治療非小細胞肺癌的一線靶向特效藥物，在晚期肺癌的臨床治療中其主要作用機制為：抑制腫瘤血管生成；抑制腫瘤細胞有絲分裂原活化蛋白激酶的活化，促細胞凋亡；阻斷腫瘤細胞增殖過程的信號傳導途徑，即競爭性結合于細胞表面的EGFRTK催化區域 Mg-ATP結合位點［4］。相關研究顯示，吉非替尼可促進機體腫瘤細胞衍生系的凋亡，阻止血管生成因子的分泌和入侵［5］；吉非替尼可有效提高激素治療、放化療的抗腫瘤活性［6］。因此，臨床采用吉非替尼與化療的聯合應用可發揮協同作用，提高臨床療效，進而提高患者的生存期限。

腫瘤標志物是表示腫瘤存在并對其生物特性進行反映的生化物質，對患者腫瘤中獨特的生物標志物進行檢測分析，決定著能否在第一時間獲得準確的靶向治療方案信息，進而提高臨床療效，改善預后。EGFR是誘導腫瘤細胞血管形成的生長因子，可通過促進血管內皮細胞特異性有絲分裂而使細胞產生分裂、增殖等活動，進而增加血管通透性，最終促使腫瘤細胞血管生成［7］。CEA是一種抗原物質，可誘發機體免疫反應，是臨床應用較為廣泛的腫瘤標志物。CYFRA21-Ⅰ也是目前臨床肺癌患者廣泛檢測的腫瘤標志物。本研究結果顯示，治療后，觀察組平均VEGF、CEA、CYFRA21-Ⅰ均低于對照組（P＜0.05），表明在常規化療基礎上聯合吉非替尼可有效提高腫瘤標志物的改善水平，進一步證實其在晚期肺癌患者臨床治療中的重要作用。郭浩等［8］分析了吉非替尼聯合培美曲塞二鈉和順鉑治療晚期非小細胞肺癌的安全性和有效性，結果顯示臨床療效顯著，不良反應可耐受。與本研究結果一致。王雯珺等［9］總結、歸納了吉非替尼治療非小細胞肺癌的臨床進展，在肯定其臨床療效的同時指出更合理地使用吉非替尼，提高療效、防止耐藥性值得臨床關注。

綜上所述，吉非替尼小分子靶向治療聯合化療治療肺癌療效顯著，能有效改善患者血清腫瘤標志物水平，延長生存期限。但由于本研究納入的樣本量較少，研究結果存在一定的偏倚性，筆者在下一步研究中將進一步擴大樣本量，并制定更系統、更實用的觀察指標，以提高研究結果的可靠性及臨床應用價值。