醒腦靜與阿替普酶聯合用于急性腦卒中對患者顱內血流速度 GDF-15 GFAP水平影響分析

聞佳麗 高婷 陳天文 魏超 牛國忠*

腦卒中是臨床常見的急性腦血管疾病,致殘率和病死率高,及時疏通梗阻的血管、恢復缺血腦組織的血流灌注有利于改善患者的預后[1].阿替普酶是一種糖蛋白類溶栓藥物,可通過其賴氨酸殘基與纖維蛋白結合,激活纖溶酶原轉變為纖溶酶而發揮溶栓效果[2].醒腦靜是一種中藥注射劑,具有醒腦開竅、活血解毒之功效,在急性腦卒中的治療中具有良好的效果[3].血清標志物是目前評價神經系統疾病預后的重要指標,血清生長分化因子-15(GDF-15)是轉化生長因子β家族成員,可促進炎癥反應、促進細胞凋亡,并參與腦組織缺血再灌損傷過程[4].神經膠質纖維酸性蛋白(GFAP)可誘導缺血性腦卒中后腦組織炎癥反應,加重神經功能損傷[5].醒腦靜與阿替普酶對急性腦卒中的治療效果已得到臨床公認,但其對GDF-15、GFAP等血清指標水平的影響相關研究較少.本研究分析了醒腦靜與阿替普酶聯合用于急性腦卒中對患者顱內血流速度、GDF-15、GFAP水平影響,現將結果報道如下.

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年11月至2018年7月杭州市第一人民醫院收治的急性腦卒中患者126例,根據治療方法不同分為對照組和觀察組,每組各63例.對照組中男37例,女26例;年齡50~75歲,平均(60.21±9.89)歲;病程1~4.5h,平均(2.62±0.68)h;合并癥:高血壓33例,糖尿病19例,高脂血癥25例;其中吸煙19例,飲酒17例.觀察組中男35例,女28例;年齡50~75歲,平均(61.02±9.95)歲;病程1~4.5h,平均(2.66±0.63)h.合并癥:高血壓30例,糖尿病18例,高脂血癥28例;其中吸煙21例,飲酒16例.納入標準:(1)符合全國第4次腦血管疾病會議中對缺血性腦卒中的相關診斷標準[6];(2)經顱腦CT和(或)MRI證實;(3)發病時間<24 h;(4)均為首次發病.排除標準:(1)頭顱惡性腫瘤或其他部位惡性腫瘤腦轉移者;(2)嚴重心、肝、腎、血液系統疾病和有出血傾向者;(3)血液、風濕性等自身免疫性疾病和全身系統性感染者;(4)精神系統疾病者.兩組患者一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性.

1.2 方法 對照組采用常規治療聯合阿替普酶治療,給予吸氧、脫水降低顱內壓、維持水電解質和酸堿平衡、積極控制血壓、血糖等常規治療.靜脈注射阿替普酶(德國勃林格殷格翰公司)0.9mg/kg,最大應用劑量≤90mg,首先靜脈推注10%劑量,之后60min持續靜脈滴注.給藥期間進行神經學評估和血壓監測1次/15min,滴注完畢后6h內1次/0.5h,之后1次/h,持續監測24h.如出現嚴重頭痛、血壓升高立即停藥,并進行相應處理.阿替普酶治療后24h內不使用抗凝藥、抗血小板藥.觀察組在常規治療基礎上+阿替普酶+醒腦靜治療,將醒腦靜注射液(無錫濟民可信山禾藥業股份有限公司)20 ml加入0.9%氯化鈉注射液250ml靜脈滴注,1次/d.連續治療2周.

1.3 檢測方法 分別于治療前、治療2周后采用顱腦CT掃描測量缺血面積.采用德國DWL公司Multi-Dop X一體機測定大腦中動脈、前動脈、后動脈、椎動脈、基底動脈血流速度.患者取仰臥位,掃描肱動脈,于心電圖R波頂點時測定舒張末期肱動脈內徑(D0).將血壓計袖帶置于肱動脈遠端,充氣加壓至200 mmHg,5min后放氣,放氣后60s測定肱動脈內徑(D1).計算內皮依賴性血管舒張功能(FMD)=(D1-D0)D0X100%.分別于治療前、治療2周后抽取患者清晨空腹靜脈血4ml,置于肝素抗凝管中室溫靜置1h,以轉速3000 r/min離心10min后取血清,置于-20℃冰箱保存.采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清GDF-15、GFAP、磷脂酰絲氨酸(Ps)水平,檢測儀器為美國伯騰公司BLX-800多功能酶標儀,試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司,嚴格按照試劑盒說明書進行操作.

1.4 觀察指標 觀察兩組患者治療前后缺血面積、顱內血流速度指標、GDF-15、GFAP、Ps、FMD水平變化情況.采用中國腦卒中臨床神經功能缺損程度評分量表(NDS)評分對患者神經功能缺損程度進行評價,分數越高,表示患者神經功能缺損程度越嚴重.采用蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分對患者認知功能進行評價,分數越高,表示患者認知功能越好.

1.5 統計學方法 采用SPSS19.0統計軟件.計量資料以(±s)表示,組間比較采用獨立樣本t檢驗,P<0.05為差異具有統計學意義.

2 結果

2.1 兩組患者治療前后缺血面積比較 見表1.

表1 兩組患者治療前后缺血面積比較[cm2,(±s)]

表1 兩組患者治療前后缺血面積比較[cm2,(±s)]

組別 例數 缺血面積治療前 治療后觀察組 63 18.99±4.62 9.32±3.86對照組 63 18.95±4.65 13.02±4.12 t值 0.048 5.202 P值 0.481 0.000

2.2 兩組患者治療前后顱內血流速度指標水平變化情況 見表2.

2.3 兩組患者治療前后GDF-15、GFAP、Ps、FMD水平變化情況 見表3.

表2 兩組患者治療前后顱內血流速度指標水平變化情況[cm/s,(±s)]

表2 兩組患者治療前后顱內血流速度指標水平變化情況[cm/s,(±s)]

組別 n 大腦中動脈 大腦前動脈 大腦后動脈 椎動脈 基底動脈治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 63 38.60±9.66 44.12±9.13 35.40±8.06 44.69±8.76 36.25±10.12 43.92±9.92 25.53±6.28 33.85±7.43 26.61±5.38 35.89±5.44對照組 63 38.59±9.58 41.25±9.36 35.36±8.12 41.25±8.63 36.23±10.21 40.96±9.86 25.48±6.35 30.89±7.58 26.58±5.33 30.98±5.63 t值 0.006 1.742 0.028 2.220 0.011 1.680 0.044 2.213 0.031 4.978 P值 0.498 0.042 0.489 0.014 0.496 0.048 0.482 0.014 0.487 0.000

表3 兩組患者治療前后GDF-15、GFAP、Ps、FMD水平變化情況(±s)

表3 兩組患者治療前后GDF-15、GFAP、Ps、FMD水平變化情況(±s)

組別 n GDF-15(pg/mL) GFAP(ng/mL) Ps(ng/L) FMD(%)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 63 761.36±86.01 512.36±79.88 8.62±1.88 5.14±1.33 13.68±5.18 8.43±3.68 5.22±1.28 8.69±0.55對照組 63 752.33±85.21 586.66±76.95 8.59±1.84 6.86±1.54 13.63±5.22 10.20±4.96 5.20±1.32 6.39±0.47 t值 0.592 5.317 0.091 6.709 0.054 2.275 0.086 25.234 P值 0.277 0.000 0.464 0.000 0.479 0.012 0.466 0.000

2.4 兩組患者治療前后NDS評分、MoCA評分比較 見表4.

表4 兩組患者治療前后NDS評分、MoCA評分比較[分,(±s)]

表4 兩組患者治療前后NDS評分、MoCA評分比較[分,(±s)]

組別 n NDS評分 MoCA評分治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 63 25.42±1.12 12.86±1.15 14.98±4.41 25.88±4.87對照組 63 25.32±1.22 19.21±1.54 15.02±4.32 20.58±4.63 t值 0.479 26.223 0.051 6.260 P值 0.316 0.000 0.480 0.000

3 討論

腦卒中是由于腦動脈狹窄、閉塞所致的腦血管供血不足或中斷,繼而導致供血區局灶性腦功能障礙,具有起病急驟、進展迅速等特點,可引起不同程度偏身麻木、功能障礙、口眼歪斜,或伴失語、昏迷等神經功能缺損癥狀.急性腦卒中發作后可引起神經元缺血、缺氧性損傷,代謝狀態改變,活性氧簇生成過多可引起氧化應激反應,進一步加重神經細胞損傷甚至引起神經細胞凋亡.及時的溶栓治療以恢復缺血腦組織的血流灌注可改善患者的預后,減輕其致殘率和病死率.

阿替普酶是一種選擇性纖溶酶原激活劑,其賴氨酸殘基與纖維蛋白結合后可激活纖溶酶原轉變為纖溶酶,促進血栓溶解,在急性心肌梗死、肺栓塞、急性缺血性腦卒中的靜脈溶栓治療中應用比較廣泛.醒腦靜注射液是由麝香、冰片、梔子、郁金等中藥經現代工藝提取精制而成的中藥注射劑,組方中以麝香為君藥,功擅開竅辟穢、通絡散瘀;冰片為臣藥,可開竅醒神、清熱解毒;佐以梔子清熱解毒、瀉火涼血;郁金活血止痛、行氣解郁.諸藥合用,共奏醒腦開竅、活血解毒之功效.

本資料中采用醒腦靜與阿替普酶聯合治療者治療后的MoCA評分高于采用阿替普酶治療者,NDS評分低于采用阿替普酶治療者.結果提示,醒腦靜與阿替普酶聯合用于急性腦卒中可減輕患者神經功能缺損程度,改善患者的認知功能,對患者的預后有益.這可能是由于醒腦靜中的天然冰片可快速通過血腦屏障,抑制局部脂質過氧化反應,改善腦氧攝取率,進而保護神經功能.麝香提取物可改善局部微循環,減輕缺氧導致的腦損傷,進而保護神經元[7].CT檢查結果也證實,采用醒腦靜與阿替普酶聯合治療者治療后的缺血面積小于采用阿替普酶治療者,這可能與麝香、郁金等的活血化瘀作用有關[8].

血管內皮功能障礙與急性腦卒中的發生和進展密切相關,內皮功能障礙時,血管功能結構破壞.血管彈性、順應性降低,動脈管腔徑變小、血流速度下降,更易導致血栓形成.FMD是反映內皮依賴性血管舒張功能損害程度的靈敏指標.本資料中治療后采用醒腦靜與阿替普酶聯合治療者治療后的大腦動脈(中、前、后)、椎動脈及基底動脈血流速度高于采用阿替普酶治療者.結果提示,醒腦靜與阿替普酶聯合用于急性腦卒中可保護血管內皮功能,改善缺血區域血流灌注.

GDF-15是近年新發現的神經缺損標志物,GDF-15參與調節細胞生長、分化,當腦損傷發生后GDF-15大量釋放.GFAP是星形膠質細胞骨架組成成分,是星形膠質細胞活化的特異性標志物.腦卒中發生后刺激星形膠質細胞合成GFAP.Ps是腦細胞膜活性成分,可維持細胞膜柔韌性、增強信號傳遞,進而改善大腦機能.腦卒中發生后機體啟動自我保護功能,大量釋放Ps以保護腦細胞,引起血中Ps水平升高.本資料中采用醒腦靜與阿替普酶聯合治療者治療后的血清GDF-15、GFAP、Ps水平低于采用阿替普酶治療者.提示醒腦靜與阿替普酶聯合用于急性腦卒中可減輕神經細胞損傷程度,改善患者的預后.

綜上所述,醒腦靜與阿替普酶聯合用于急性腦卒中可通過改善缺血區域血供和腦血管內皮功能,降低GDF-15、GFAP、Ps的表達水平,達到縮小缺血面積,改善神經功能和認知功能的目的.