骨鈣素水平與超重、2型糖尿病、高血壓和HDL-C的關聯分析

黃櫻 袁琳 趙東波

珠海市人民醫院內分泌科，廣東 珠海 519000

骨鈣素(osteocalcin，OC)是由成骨細胞合成與分泌的一種特異性非膠原蛋白[1]，在成骨細胞分化及基質的礦化過程中發揮重要作用，血清中骨鈣素水平常被用作骨轉換和骨形成的標志，在許多研究中，OC常被用作藥物對骨形成影響的有效標志物[2]。研究發現，在藥物(如特立帕肽)治療骨質疏松的過程中，OC水平的升高與骨密度的增加具有良好的相關性[3]。同時，OC也涉及到鈣離子的動態平衡，OC以羧化的和羧化不全的兩種形式存在。羧化不全OC充當促胰島素分泌素，增加胰島素的量，促進組織對胰島素的敏感性，是防止脂肪積累的保護因子，同時還是肝臟、腎臟、骨骼肌炎癥的保護因子[4]。

最近有流行病學研究以及臨床試驗研究證明[5]，人體內脂肪含量過高是骨質疏松以及脆性骨折的危險因素。事實上，脂肪組織分泌的幾種炎性細胞因子如白細胞介素(IL-6)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)對人體的骨骼組織、新陳代謝以及心血管均有不利影響。此外，其他脂肪因子如瘦素、抵抗素和脂聯素參與骨代謝，由此構成了骨組織與脂肪組織之間的復雜關系。同時，人體內的脂肪組織和骨組織的相互作用通過若干骨源性分子，調節骨重建、脂肪生成、體重控制以及葡萄糖的體內平衡[6]。

目前，很少有報道證明血清OC與血脂水平以及血壓之間的關系。但有研究證明，平均每周堅持長達2.5 h以上的有氧運動，人體的OC水平會提高9.8%。為了進一步探究血清OC與肥胖、血糖水平以及血壓之間的關系，本文將同時從以上3個方面進行研究。

1 資料和方法

1.1 一般資料

1.1.1研究對象：選取2015年1月至2017年12月于我院內分泌科確診的2型糖尿病合并原發性高血壓患者82例，其中女性29例，男性53例，年齡43～79歲；我院體檢中心的無高血壓以及糖尿病史的超重者129例，其中女性98例，男性31例，年齡18～70歲；診斷為原發性高血壓、血糖正常者135例，其中男性79例，女性56例，年齡19～80歲。

1.1.2納入標準：2型糖尿病合并原發性高血壓患者符合相應的診斷標準，該組患者下文簡稱為2型糖尿病組；超重者體質量指數(body mass index，BMI)高于24.0 kg/m2，無高血壓以及糖尿病史，3個月內沒有使用任何藥物(包括絕經前婦女口服避孕藥以及絕經后婦女接受激素替代療法)；原發性高血壓、血糖正常者符合原發性高血壓診斷標準：成人(≥18歲)在安靜狀態下，動脈收縮壓≥140 mmHg(18.7 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg(12.0 kPa)。所有高血壓患者(無論是否伴有2型糖尿病)均服用抗高壓藥物，種類不限，但是若服用利尿劑則要求必須是噻嗪類。高血壓組中有55例患者服用噻嗪類藥物，2型糖尿病組患者中有33例服用噻嗪類藥物。二甲雙胍和DPP-4抑制劑是治療糖尿病最常見的藥物，2型糖尿病者中只有7例患者使用長效胰島素治療。肥胖組患者和高血壓組患者均來自我院的體檢中心，本研究已通過我院倫理委員會認證批準。

1.1.32型糖尿病的診斷依據：根據2010年美國糖尿病協會糖尿病診斷標準：滿足以下任意條件可診斷為糖尿?。?1)糖化血紅蛋白(HbA1c)大于或等于6.5%；(2)空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)大于或等于7.0 mmol/L(<126 mg/dL)；(3)口服糖耐量試驗時2h血糖(2 h OGTT)大于或等于11.1 mmol/L(≥199.8 mg/dL)；(4)對于伴有典型的高血糖或高血糖危象癥狀的患者，隨機血糖大于或等于11.1 mmol/L(≥199.8 mg/dL)。排除患有內分泌疾病(包括男性不育)、慢性炎癥性疾病、繼發性高血壓、心絞痛，心肌梗死、先天性心臟病、中風、短暫性腦缺血發作的患者，以及服用甲狀腺激素的患者和口服避孕藥的女性患者。

1.2 評價指標

1.2.1血生化指標：所有受試對象均隔夜空腹12 h以上，次日晨(8:00～9:00)采靜脈血3 mL，骨鈣素采用電化學發光法測定，所用儀器為羅氏COBAS6000，使用其配套的骨鈣蛋白試劑盒，嚴格按照試劑說明書進行參數設置；FPG采用葡萄糖氧化酶法，HbA1c采用高壓液相法，血漿脂質[甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白(HDL-C)和低密度脂蛋白(LDL-C)]采用自動比色法，所用儀器為日立7180全自動生化分析儀。

1.2.2人體測量：測量受試者的身高(m)、體重(kg)、腰圍(cm)(腰部最細的部位)，并計算BMI=體重(kg)/身高(m)2。

1.3 統計學處理

采用SPSS 24.0 軟件進行統計學分析，受試者年齡、BMI值、腰圍、骨鈣素等基線計量資料采用方差分析，P<0.05 表示差異有統計學意義；采用Pearson相關分析探究影響OC水平的相關單因素；選擇影響OC水平的顯著相關因素進行多重線性回歸，探究影響OC水平的獨立相關因素，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較

3組患者在年齡、HDL-C間差異無統計學意義，在其他資料指標以及血漿脂質指標結果以及血糖水平間差異均有統計學意義。肥胖組OC的平均值為(13.3±6.9)ng/mL，高血壓組OC的平均值為(13.1±6.1)ng/mL，2型糖尿病組OC的平均值為(11.2±5.7)ng/mL，3組間OC水平差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 各組一般資料比較Table 1 Comparison of basic data between groups

2.2 影響OC的相關因素分析

2.2.1影響OC的Pearson相關分析：以OC值為因變量，年齡、BMI值、腰圍等為自變量進行簡單線性回歸，表2視為每個自變量的檢驗結果。結果表明，BMI值、腰圍、收縮壓、HbA1c和HDL-C與OC水平相關性顯著，差異有統計學意義(P<0.05)，其中OC與BMI值、腰圍、HbA1c呈正相關，而與收縮壓、HDL-C水平呈負相關。

表2 影響OC的Pearson相關分析Table 2 The results of Pearson correlation analysis

2.2.2影響OC水平的多因素回歸分析：選擇與OC水平顯著相關的單因素進行多重線性回歸分析，即以OC水平作為因變量，以BMI值、腰圍、收縮壓、HbA1c和HDL-C作為自變量進行多重線性回歸(F=9.23，P<0.001，校正R2=0.08)。結果如表3所示，BMI值、收縮壓、HbA1c和HDL-C均是影響OC水平的獨立相關因素。

表3 OC水平的多因素相關分析Table 3 The results of multiple linear regression analysis

3 討論

越來越多的研究表明[7-9]，OC通過刺激胰腺中胰島素的表達、脂肪細胞中脂聯素的表達以及增強胰島素的敏感性來改善對血糖的不耐受，從而來調節機體的葡萄糖穩態。另一方面，胰島素和脂聯素能刺激成骨細胞中的OC表達，骨骼、胰腺和脂肪之間可能存在正反饋關系。有研究表明，羧化不全OC是控制葡萄糖代謝的活化形式[8]，但這一結論目前尚存在爭論。本研究中共納入3組研究對象，其中超重組和高血壓組的OC平均水平無顯著差異，且均顯著高于2型糖尿病合并高血壓組OC水平。2型糖尿病合并高血壓組與高血壓組相比OC水平顯著降低，與報道的結論一致。高血壓與OC水平間的關系目前尚無研究明確證明[10]。

根據此次收集的所有研究對象的數據資料，以OC水平為因變量，以BMI、腰圍、收縮壓和舒張壓水平、HbA1c、空腹血糖和血脂(甘油三酯，總膽固醇，高密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯)為自變量進行Pearson相關分析，探究OC值與各個自變量之間的相關性。結果表明，OC與BMI、腰圍和HbA1c呈負相關，而與HDL-C和收縮壓呈正相關。選擇影響OC水平的顯著相關因素納入多重線性回歸模型探究影響OC水平的獨立相關因素。結果表明，BMI、HbA1c、HDL-C和收縮壓是影響OC水平的獨立相關因素，其中，OC與BMI和HbA1c呈負相關，而與HDL-C和收縮壓呈正相關。這個結果表明，體重較重(脂肪含量高)、葡萄糖代謝受損的受試者的OC水平較低，收縮壓水平較高、HDL-C較高的受試者OC水平較高。

羧化OC能與骨基質的羥磷灰石中的鈣離子緊密結合，促進骨礦化[4]。破骨細胞對骨基質的重吸收與羧化OC的脫羧反應有關，因此，無論是骨形成還是對骨基質的重吸收，血清OC水平可以認為是骨重塑的標志[11]，反映了機體的骨密度。此次結果則表明，超重和2型糖尿病患者患骨質疏松的風險更高，而較高的收縮壓水平和HDL-C水平對骨骼健康起到一定的保護作用。

本研究證明了BMI和OC之間的獨立關系，BMI與OC水平呈負相關，與最近的流行病學以及臨床研究顯示脂肪含量過高是骨質疏松和脆性骨折危險因素的研究結果一致[5]。OC水平與HbA1c呈負相關的結果，即較低的OC水平與更高的HbA1c水平相關，說明OC在糖代謝過程中發揮的保護作用。這個結果與一項橫斷面研究[12]顯示的低OC水平與糖尿病之間的關聯性結果一致：與血糖水平較低者相比，D-葡萄糖濃度較高(>10 mmol/lt)會增加成骨細胞凋亡，降低細胞活性和OC的表達。但這一結論目前仍存在爭議，亞洲的一些研究[13-14]表明，較低的血清OC水平是2型糖尿病的危險因素。而歐洲的一項研究[15]表明，OC水平與2型糖尿病患者的患病風險無關。

OC和HDL-C之間的正相關性與一項關于1290名年齡在40～78歲的男性的流行病學研究結果一致[16]。OC與收縮壓之間的正相關性說明高血壓是抑制骨質疏松發展的保護因素。由于高血壓患者使用降壓藥物，可能導致兩者之間的相關性受到服用藥物的影響。

總之，本研究顯示超重和2型糖尿病會減輕OC水平，而較高的收縮壓和HDL-C會使OC水平上升。而OC促進骨沉積，這些數據部分解釋了超重和2型糖尿病是骨質疏松的危險因素，而較高的血壓和HDL-C是其保護因素。