CT紋理分析在腎臟透明細胞癌分級的臨床應用*

唐彩銀 李 瑗 張 繼 田為中

江蘇省泰州市人民醫院影像科 225300

腎細胞癌是泌尿系統中惡性度較高的腫瘤，也是最常見的腫瘤之一，其中最常見的病理類型是透明細胞癌(ccRCC),大約占腎臟腫瘤的60%[1]。目前對于透明細胞癌Fuhrman分級是最廣泛的腎癌細胞核分級系統，也是目前被廣泛認同的腎癌預后判斷的獨立指標之一，該指標根據癌細胞核大小、形狀和核仁是否明顯而分為4級。Fuhrman核分級中的Ⅰ和Ⅱ級合并為一級即高分化，Ⅲ級為中分化、Ⅳ級為低分化或未分化。目前的研究表明，Fuhrman分級與腫瘤的生長速度和患者的預后密切相關。術前準確分級對手術的治療及患者預后極為重要。紋理分析是一種圖像處理算法，用于量化病變的異質性和某些人類眼睛無法察覺的模式。迄今為止，不同的研究小組已經使用不同的方法和軟件程序評估了許多紋理特征，這在領域中造成了一些挑戰，如再現性和可歸納性問題。盡管定量紋理分析領域仍處于起步階段，但越來越多的證據表明腫瘤異質性可用于預測腫瘤特征、分期、核分級、治療反應和總生存率[2-6]。因為它更具吸引力，大部分關于腎腫塊定量結構分類的研究都集中在不同的良性病變和惡性病變上。盡管如此，這一新領域的下一個可能步驟似乎是研究它在區分腎臟腫瘤分級方面的能力，因為不同級別的透明細胞癌的結構可用于預測臨床行為、治療反應和總體預后存在差異，這樣的非浸入性診斷可能是有臨床價值的，尤其對于小腫塊或合并老年患者。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性研究我院從2016年1月—2018年12月間經手術病理證實的腎透明細胞癌患者63例。納入標準：(1)患者術前腎增強CT掃描，包括平掃、皮質期和髓質期；(2)患者在同一臺CT掃描儀上采用同一掃描方案進行掃描；(3)病變在CT軸位圖像上顯示至少5片；(4)腫瘤經皮穿刺活檢手術切除或證實為ccRCC；(5)CT掃描前未治療。排除標準如下：(1)顯示Fuhrman等級模糊的病例，如二級和三級之間未確定；(2)CT圖像有明顯偽影。

根據Fuhrman分級，筆者將病例分為低級別組(Ⅰ～Ⅱ級)和高級別組(Ⅲ～Ⅳ級)。低級別組35例包括25例Ⅰ級和10例Ⅱ級，高級別組中28例包括24例Ⅲ級和4例Ⅳ級，研究所有病例均為單側病變(見表1)。

表1 ccRCC患者分組及一般資料

1.2 儀器與方法 所有病例均采用西門子64層螺旋CT掃描，管電壓120kV，管電流150～350mA，非離子造影劑(碘含量300mg/ml)以3ml/s的輸注速度和80～100ml的輸注劑量注入外周靜脈，掃描范圍從腎上腺到下極。腎臟，每層厚度為3mm。如果腫瘤直徑較大，則擴大掃描范圍以包括整個腫瘤。皮質期延遲30s，髓質期延遲90s，采用ITK-SNAP軟件(GE公司)對增強后的DICOM圖像勾畫感興趣區，筆者根據腫瘤邊界在皮質期和髓質期CT圖像上手動追蹤感興趣區域(ROI)，為了減少周圍組織的部分體積影響，考慮到可見病變輪廓，仔細繪制ROI，然后縮小尺寸，縮小至病變輪廓1～2mm。由于平掃的圖像無法確定腫瘤的邊界，所以不納入研究范疇。由 1 名低年資放射科住院醫師和1 名具有15 年以上腹部CT診斷經驗的放射科副主任醫師采用雙盲法進行勾畫ROI。

1.3 紋理分析 使用A.K軟件(版本V3.2.0R，GE公司)對勾畫好的感興趣進行紋理特征提取(見圖1)。提取的紋理特征其中一階參數：偏度、熵；二階參數(灰度共生矩陣)：相關性、方差和、平方和。

1.4 統計學方法 采用SPASS20.0進行統計分析。使用t檢驗來評價紋理分析參數在低級別組和高級別組上的差異。使用受試者工作曲線(ROC)

圖1 CT紋理分析參數在AK軟件中勾畫ccRCC病灶的ROI

來評估有統計學意義的參數對Fuhrman分級的診斷性能。制圖使用Graphpad Prism 7軟件。P<0.05 被認為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 兩組患者的一般資料(性別、年齡)比較差異無統計學意義(P>0.05)，高級別組病灶大小明顯大于低級別組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組紋理參數分析比較 從表2分析可知，在皮質期紋理分析一階參數熵值有統計學意義(P<0.05)，其他參數沒有意義；在髓質期中紋理分析一階參數熵值和二階參數相關性有統計學意義(P<0.05)，其他紋理參數沒有統計學意義。

表2 CT紋理分析參數在高、低級別ccRCC比較

2.3 紋理分析對低級別組和高級別組ccRCC診斷效能 ROC曲線分析中，在皮質期中熵值在鑒別低級別組和高級別組中對應的AUC為0.727，95%CI 為0.603～0.850；在髓質期中熵值在鑒別低級別組和高級別組中對應的AUC為0.824，95%CI為0.721～0.928；在髓質期中相關性在鑒別低級別組和高級別組中對應的AUC為0.872，95%CI為0.786～0.959。見表3、圖2。

表3 CT紋理分析對高低級別組ccRCC鑒別診斷效能

3 討論

由于ccRCC的Fuhrman分類與預后有著重要的關系，因此采用幾種非侵入性方法來預測ccRCC的Fuhrman分級。磁共振目前對于Fuhrhan分級的研究側重于功能圖像，一般以擴散和灌注序列為主，但MR的成本高，很難普及。CT紋理特征有助于對傳統解剖成像低估的病變進行準確分類[7]。目前，利用CT紋理分析對腎臟疾病的研究很多，Kousei等[7]利用CT紋理特征對不同類型的腎臟腫瘤分析發現這種無創的研究可以有進行鑒別腫瘤，也有大量的半定量和定量的研究這方面[8-12]。在本研究中，筆者進一步探討CT數據分析，運用圖像處理軟件獲取一階和二階紋理分析參數，發現參數熵和相關性在Furman分級方面有價值，這與Huhdanpaa等[13]人并根據普通CT圖像的直方圖參數進行Fuhrman等級預測一致。本文中結合一階和二階參數共同分析，值得注意的是，共生矩陣是基于像素分析的，因此即使從較低分辨率的圖像也能獲得足夠的組織特異性紋理信息。因此，這些特征被認為是所有紋理特征類別中最可靠和最靈活的。

圖2 CT紋理分析特征在鑒別高、低組ccRCC ROC曲線

盡管觀察到紋理分析在區分低級別和高級別ccRCC中的有用性，但病灶大小的重要性不可低估。既往報道了患者生存率與腎細胞癌腫瘤大小之間的關系，而不考慮TNM分期。此外，研究還表明[14]，腎細胞癌腫瘤大小每增加1cm，腎包膜受累率增加35%，腎血管侵犯率增加66%。筆者發現Ⅲ期和Ⅳ期ccRCC比Ⅰ期和Ⅱ期ccRCC明顯大，分別為6.96cm和3.49cm。

異質性是惡性腫瘤的一個重要特征，與腫瘤的生物學過程密切相關。CT紋理分析是一種有效評估腫瘤異質性的技術。根據單個最大層面和整個病變進行Furman分級比較，發現病變分級準確性與單個某一層面無關，而與整個病變的體積相關。當只分析某一個圖像層面時，選擇合適的層面非常重要。然而，單個層面的結果不能完全反映整個腫瘤的異質性。因此，本研究使用體積測量，這是相對煩瑣的，但評估異質性是非常重要的。

本研究旨在揭示一組反映腫瘤異質性的常見一階參數和二階參數，其中一階包括偏度、熵。二階包括相關性、平方和、方差和，值得一提的是，筆者引入了熵，它是紋理不規則和混亂的抽象定量指標，反映了圖像的無序程度。這些參數在一定程度上反映了腫瘤的整體結構特征，并可用于客觀定量地分析ccRCC的異質性。最后的結果驗證了熵和相關性確實是一個獨立、優秀的紋理參數的假設。然而，與直覺相反，低級別腫瘤的平均熵高于高級別腫瘤，即低級別腫瘤具有更高的異質性。筆者推測這可能是因為低級別腫瘤的微血管更豐富，腫瘤內強化程度更高。此外，熵的概念相對抽象，熵值越大，病灶內密度分布越隨機，熵值越小，密度分布越均勻。高等級腫瘤由于其液化壞死范圍較大，會導致熵降低[15]。

本研究有以下局限性：(1)樣本數量較小，在采樣的過程中，低級別的腫瘤非常多，而高級別的腫瘤數目相對比較少，而且兩組之間的病例數量很容易不平衡。(2)本研究為單中心回顧性研究，缺少外部驗證。(3)對腫瘤ROI勾畫，存在人為影響。

研究表明對ccRCC的CT紋理分析可以為術前影像學上預測Furman分級提供無創手段，并有助于指導治療。