(S)-2-甲基脯氨酸鹽酸鹽的合成

孫遠東

(蚌埠醫學院，安徽 蚌埠 233000)

(S)-2-甲基脯氨酸鹽酸鹽是艾伯維抗癌藥維利帕尼 Veliparib(ABT-888)的重要中間體，是一種有效的聚ADP核糖聚合酶(PARP)-1和PARP-2抑制劑。目前該藥物正在美國進行臨床試驗用于不同腫瘤的治療[1-2]，其中包括去年剛啟動的2項III期關于乳腺癌的臨床試驗。第一項是維利帕尼(Veliparib)與化療藥物卡鉑(CBP)聯合用于早期、三陰性乳腺癌的安全性和有效性, 這項臨床試驗分為三組，將進行Veliparib+卡鉑或安慰劑+卡鉑與標準新輔助化療的對比(NCT02032277)。第二項是維利帕尼(Veliparib)與化療聯合用于治療乳腺癌，這項研究將在HER2陰性、BRCA1/2陽性乳腺癌患者身上對比Veliparib與化療藥物紫杉醇和卡鉑聯合用藥與單純化療的效果(NCT02163694)[3-4]。

目前(S)-2-甲基脯氨酸鹽酸鹽文獻報道的合成方法有以下幾種：

第一種合成方法是以5-氯-2-戊酮和氰化鈉為原料合成混旋的2-甲基脯氨酸再通過(S)-2-甲基芐胺拆分得到(S)-2-甲基脯氨酸再與鹽酸成鹽得到產物(S)-2-甲基脯氨酸鹽酸鹽，反應式如下：

此方法需用到氰化鈉，劇毒，危險性太大，另外用(S)-2-甲基芐胺拆分收率太低[5]。

第二種合成方法是以3-甲基苯丁酮為原料，溴代后與Boc保護的(L)-2-氨基丙酸鉀合成 (R)-3-甲基-1-氧代-1-苯基丁-2-基(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸和(S)-3-甲基-1-氧代-1-苯基丁-2-基(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸混旋物，再與1,3-二碘丙烷反應后鹽酸水解得到產物(S)-2-甲基脯氨酸鹽酸鹽，反應式如下：

此方法反應過程復雜，且用到溴素，嚴重污染環境[6]。

本發明合成方法以L-脯氨酸(2)為起始原料(此原料價格便宜，市場上大量供應)，與三氯乙醛水合物環合后再進行甲基化反應，得到(S)-7-甲基-3-(三氯甲基)四氫-1H,3H-吡咯并[1,2-C]惡唑-1-酮(4)，最后鹽酸水解得到產物(S)-2-甲基脯氨酸鹽酸鹽(1)，此方法采用不對稱合成，收率較高。

(1)

1 實驗部分

1.1 主要原料

L-脯氨酸、三氯乙醛水合物、碘甲烷、二異丙基氨基鋰，氨水。

1.2 合成原理

以L-脯氨酸(2)為起始原料，與三氯乙醛水合物環合得到3-(三氯甲基)四氫-1H,3H-吡咯并[1,2-C]惡唑-1-酮(3)，再進行甲基化反應，得到(S)-7-甲基-3-(三氯甲基)四氫-1H,3H-吡咯并[1,2-C]惡唑-1-酮(4)，最后鹽酸水解得到產物(S)-2-甲基脯氨酸鹽酸鹽(1)

具體合成路線如下：

Scheme 1

1.3 合成方法

1.3.1 3-(三氯甲基)四氫-1H,3H-吡咯并[1,2-C]惡唑-1-酮(3)的制備

將甲苯(3L)，冰醋酸(300mL)，L-脯氨酸(300g，2.6mol)和三氯乙醛水合物(647g，3.9mol)加入到反應瓶中，升溫至回流分水，反應8小時，反應基本完全，70℃減壓蒸餾出溶劑，殘留物用石油醚乙酸乙酯重結晶得到白色固體3-(三氯甲基)四氫-1H,3H-吡咯并[1,2-C]惡唑-1-酮(3)516g，收率81%；m/z(%)：245.71(M+)；1HNMR(D2O，400MHz) ：δ(ppm)1.78-1.64 (m, 1H, CH2CN), 1.96-1.85 (m, 1H, CH2CN), 2.13-2.02 (m, 1H, CH2N), 2.26-2.13 (m, 1H, CH2N), 3.15-3.06 (m, 1H, CHN), 3.39 (ddd, J 10.9, 7.8, 6.0, 1H, CH2CCN), 4.09 (dd, J 8.9, 4.6, 1H, CH2CCN), 5.14 (s, 1H, CH)。

1.3.2 (S)-7-甲基-3-(三氯甲基)四氫-1H,3H-吡咯并[1,2-C]惡唑-1-酮(4)的制備[7-9]

將3-(三氯甲基)四氫-1H,3H-吡咯并[1,2-C]惡唑-1-酮(49.5g，0.202mol)和四氫呋喃(300mL)加入到反應瓶中，液氮降溫至-70℃，滴加二異丙基氨基鋰(41.7g，0.389mol)/四氫呋喃(150mL)溶液，控溫-70℃～-60℃，約1小時滴加完，加完后繼續攪拌反應1小時，滴加碘甲烷(75g，0.528mol)/四氫呋喃(200mL)溶液，加完后繼續攪拌反應4小時，反應完畢后，升溫至-30℃，加入氨水(300mL)，攪拌半小時，分液，有機層水洗一次，減壓濃縮后得油狀物(S)-7-甲基-3-(三氯甲基)四氫-1H,3H-吡咯并[1,2-C]惡唑-1-酮(4)44.7g，收率：85%； m/z(%)：259.49(M+)；1HNMR(CDCl3，400MHz) ：δ(ppm)1.53 (s, 3H, CH3), 1.72-2.02 (m,3H, CH2CN and CH2CCN), 2.18-2.26 (m,1H, CH2CN), 3.15-3.22 (m,1H, CH2N), 3.35-3.44 (m,1H, CH2N) and 4.99 (s,1H, NCH)。

1.3.3 (S)-2-甲基脯氨酸鹽酸鹽(1)的制備[10]

2 結論

以L-脯氨酸(2)為起始原料，與三氯乙醛水合物環合得到3-(三氯甲基)四氫-1H,3H-吡咯并[1,2-C]惡唑-1-酮(3)，再進行甲基化反應，得到(S)-7-甲基-3-(三氯甲基)四氫-1H,3H-吡咯并[1,2-C]惡唑-1-酮(4)，最后鹽酸水解得到產物(S)-2-甲基脯氨酸鹽酸鹽(1)。該合成(S)-2-甲基脯氨酸鹽酸鹽的方法具有原料價廉易得，工藝采用不對稱合成，收率高，步驟較少，操作容易的優點。