電子煙霧化劑丙二醇的大鼠90天吸入毒性研究

高嶧涵，嚴大為，鄭賽晶，盛云華，周慧明，沈軼*

1 上海新型煙草制品研究院，上海市虹口區大連路789號 200082;2 上海市食品藥品檢驗所，上海市浦東新區張衡路1500號 201203

1, 2-丙二醇（PG，propylene glycol）是一種無色無味的粘稠液體，由于其具有保濕、抗凍、潤滑和良好溶解性等特性，在食品、藥品和化妝品中被廣泛用作添加劑。同時PG還具有良好的霧化效果，常作為電子煙煙液中的主要霧化劑。

PG作為可以被消費者直接攝入或接觸的化學物質，其使用安全性方面有較多的研究和規范。美國毒物和疾病登記署（ATSDR）[1]數據顯示，大鼠經口途徑PG的LD50為8～46 g/kg，成人口服PG的LD50估計超過15 g/kg。同時我國《GB 2760-2014 食品安全國家標準食品添加劑使用標準》中規定，丙二醇在生濕面制品（如面條、餃子皮、餛飩皮、燒麥皮）規定最大使用量1.5 g/kg，糕點生產中最大使用量要求為3.0 g/kg；在口服藥物方面，成人每日PG攝入量的閾值劑量可高達25 mg/kg/天[2-3]；在日用化妝品方面，根據1993年的美國化妝品成分審查（CIR）報告得出結論，濃度高達50%的PG可安全地用于化妝品制品[4]。然而經口攝入過高劑量的PG也可能引起心血管和腎衰竭，中樞神經系統異常，酸堿異常和高滲等癥狀[2-3]，經皮接觸過量PG時也可能引起皮膚過敏[5]。其它特殊途徑接觸如靜脈注射PG也可能引起不良反應[6]。

作為電子煙煙液霧化劑，PG吸入途徑的安全性也有部分研究。Montharu等[7]采用氣管內滴注進行研究發現PG的致炎癥程度較低，肺部耐受性較好。在亞慢性90天吸入毒性試驗研究中，大鼠暴露濃度為2.2 mg/L的霧化PG，可引起雌性大鼠體重下降、杯狀細胞數量增加、鼻腔粘液增加、鼻出血及眼部分泌物增多等癥狀[8]。PG在其他物種中的吸入毒性研究也證明吸入PG毒性相當低[9-11]。目前，未發現有文獻報道PG對大鼠或人類具有致癌性、致突變或生殖發育毒性[2-3]。

隨著電子煙的出現和流行，消費者在使用電子煙的過程中接觸大量的PG。有文獻報道暴露于霧化PG中1分鐘（濃度范圍為176～851 mg/m3，平均濃度為309 mg/m3）可能導致眼睛和上呼吸道刺激反應，以及咳嗽和輕微呼吸道阻塞[12]。而某些無煙堿電子煙PG含量可高達54%，一次抽吸產生的PG濃度可達到430～603 mg/m3[13]。雖然目前文獻報道對低濃度PG吸入暴露進行了部分研究，但高濃度的PG長期吸入是否存在更大的安全風險尚未見報道，且電子煙作為長期使用的消費品，其使用過程中長期大劑量吸入PG的安全性也更值得關注。因此，本研究模擬電子煙霧化原理，產生PG氣溶膠，對大鼠重復吸入高濃度大劑量的PG進行毒理學研究，為電子煙中PG的應用限值提供參考。

1 材料與方法

1.1 試劑與儀器

1, 2-丙二醇(CAS號：57-55-6，USP級，DOW化學），純度大于99.9%。Bayer ADVIA120血球分析儀，Hitachi 7020全自動生化分析儀，Sysmex CA1500全自動血凝儀，Clinitek Status尿液分析儀，MICROM STP 120旋轉式組織處理機，MICROM EC 350組織包埋處理中心，MICROM HM 315旋轉切片機，MICROM HMS 740自動組織切片染色機，IES-N口鼻式吸入暴露系統，高效毛細管氣溶膠發生器（自制），CP224S型分析天平，Agilent7890氣相色譜儀等。

1.2 試驗動物與劑量設置

1.2.1 試驗動物及飼養

SPF級Wistar大鼠64只，雌雄各半，6～7周齡，購入后適應性飼養一周。飼養在溫度20℃±5℃，相對濕度為50%±20%，12小時光照/黑暗循環的條件下，提供充足的食物和水。本研究符合實驗動物福利倫理原則，已通過上海市食品藥品檢驗所實驗動物管理和使用委員會的審查，編號為IACUCSIFDC16129。

1.2.2 染毒劑量暴露參數設置

根據預實驗結果和相關文獻數據，設置三個劑量組劑量分別為100 mg/kg、500 mg/kg、1500 mg/kg。動物的染毒劑量和每分呼吸量（RMV）按照David J.Alexander 等[14]推薦的計算公式計算如下：

藥物遞送劑量（DD, delivered dose, mg/kg）=氣溶膠濃度（mg/L air）× 每分呼吸量 （RMV, L/min）×暴露時間（D, duration, min）×（IF）/BW (body weight, kg)

其中IF：藥物沉積系數；RMV（L/min）=0.608× BW（g）0.852。

低、中、高劑量組暴露在相同濃度的氣溶膠下，通過控制動物暴露時間的長短來控制暴露劑量。在90天的暴露期內，氣溶膠的濃度控制在28 mg/L，低、中、高劑量組的初始吸入暴露時間分別為6、27、78 min/天。隨著動物體重的增長，按以上推薦公式調整染毒時間以保證染毒劑量的穩定。陰性對照組動物僅鼻部暴露相同氣流量的過濾空氣，吸入暴露的時間和高劑量組保持一致。

1.2.3 染毒方式及要求

使用毛細管氣溶膠發生器（CAG）產生可呼吸PG氣溶膠，氣溶膠導入到鼻部吸入塔（Raymain Information Technology (Shanghai) Co., LTD）中，共導入8 L/min的稀釋氣流到暴露塔中，暴露塔有兩層，每層8個暴露口，因此每個暴露口的氣流量為500 mL/min，將大鼠固定在暴露口進行暴露。在90天的暴露期內，按周期進行動物鼻部吸入暴露口的氣溶膠濃度和粒徑監測[15-20]。在90天吸入暴露期間，對氣溶膠濃度和粒徑進行周期性檢測，低、中、高劑量組數據顯示總體氣溶膠濃度范圍保持在預設濃度的±6%左右，符合試驗要求，發生器的性能較為穩定。相關結果如表1所示。

表1 90天吸入暴露期間PG氣溶膠濃度和粒徑數據Tab.1 PG aerosol concentration and particle size data during 90-day

1.3 觀察指標與方法

在90天鼻部吸入暴露期和恢復期內，所有動物每天密切觀察臨床癥狀，包括一般狀況觀察、刺激性、發病率和死亡率，定期測量動物體重和耗食量。

在第90天暴露期結束和恢復期結束，采用代謝籠收集尿液進行分析，解剖大鼠時，采用20%的烏拉坦腹腔注射麻醉動物，體積為20 mL/kg，麻醉后腹主動脈取血，分別取3 mL、2 mL和3 mL血液進行血常規、血凝和血生化的檢測。解剖取材，對取材組織或臟器進行大體觀察和稱重，然后固定于10%福爾馬林固定液（眼球和睪丸固定于Bouin's液）中，常規包埋、切片及染色后進行組織病理學檢查。首先對陰性對照組、高劑量組和尸檢異常動物進行詳細檢查，如高劑量組動物某一組織發生病理改變時，再對其他劑量組動物的相同組織進行檢查[20]。

1.4 數據處理與統計分析

體重、耗食量、臟器重量及臟器系數及臨檢的各項數據均用表示，對日常大體觀察結果與組織病理學檢查的結果，采用半定量的方式或文字表述，以便揭示其與劑量和時間的關系。采用SPSS19.0進行單因素方差分析，對處理組與陰性對照組進行兩兩比較，并進行組間比較，揭示可能存在的毒性反應的量效關系。

2 結果與分析

2.1 一般觀察、體重和耗食量

染毒處理組動物從8～10周起零星出現鼻部出血，但各組間發生率無顯著差異，且恢復期內無此現象發生，推測與暴露染毒方式有關；各組動物均精神狀態良好，動物的毛色、行為活動、采食、飲水、糞便、呼吸均未見顯著異常。暴露期恢復期與陰性對照組相比，在第8周低劑量組雌性動物體重有明顯的降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。從第4周起，高劑量組雄性動物的體重明顯增長緩慢，并且該趨勢持續到恢復期結束，差異有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。

由于每個試驗組單一性別只有2籠動物，動物籠數量較少，故只列出均值及耗食量變化率，未作統計學分析。與對照組相比，低、高劑量組雌性動物在4周的恢復期內耗食量下降幅度明顯，降幅范圍達到12.7%～40.8%，其它組別和試驗期間耗食量波動較小；低、高劑量組雄性動物在4周的恢復期內耗食量下降幅度明顯，降幅范圍達到13.9%～35.9%，其它組別和試驗期間耗食量波動較小。耗食量恢復期的變化趨勢和雄性動物較低的體重增長可能有關，變化趨勢詳見圖1。

圖1 90天和恢復期低、中、高劑量組動物體重和耗食量的變化Fig.1 Body weights and food consumption for females and males in each group

2.2 血液生化指標

90天暴露期和恢復期的血生化檢查結果顯示：與陰性對照組相比，在暴露結束時，高劑量組雄性動物的總蛋白含量和鈉離子（Na+）值有輕微的降低（P＜0.05），高劑量組和低劑量組雌性大鼠的鉀離子（K+）水平下降（P＜0.05）；與之相反，氯離子（Cl-）水平反而升高（P＜0.05）。恢復期結束后，與陰性對照組相比，中劑量組雄性動物的天門冬氨酸氨基轉換酶（AST）、尿素氮（BUN）和肌酸激酶（CK）值有所升高；中、高劑量組雌性動物尿素氮（BUN）水平升高（P＜0.05），詳情見表2和表3。

表2 吸入1,2-丙二醇對雄性大鼠血生化結果的影響（，n=4）Tab.2 Effect of inhaled 1,2-propanediol on blood biochemistry results in male rats（，n=4）

表2 吸入1,2-丙二醇對雄性大鼠血生化結果的影響（，n=4）Tab.2 Effect of inhaled 1,2-propanediol on blood biochemistry results in male rats（，n=4）

注：與陰性對照組相比，*P＜0.05，**P＜0.01；與高劑量組相比，#P＜0.05，##P＜0.01。

項目 階段 陰性對照 受試物高劑量 受試物中劑量 受試物低劑量ALT（IU/L） 暴露期 42±4 38±4 38±2 40±4恢復期 38±5 44±2 44±6 46±9 AST/（IU/L） 暴露期 121±22 87±19 99±20 126±27恢復期 94±21 108±40 139±19* 124±25 ALP/（IU/L） 暴露期 127±29 134±19 150±22 144±8恢復期 99±10 101±10 116±15 111±10 TP/（g/L） 暴露期 50.5±0.5 48.8±1.2* 50.6±1.1# 51.9±1.4##恢復期 51.7±1.9 54.1±1.2 53.3±2.3 53.5±0.6 ALB/（g/L） 暴露期 25.8±0.4 25.3±0.6 26.1±1.3 25.8±0.8恢復期 25.6±0.3 25.8±1.1 25.4±0.9 25.3±0.1 TBil/（μmol/L） 暴露期 1.0±0.0 0.8±0.2 0.9±0.0 1.0±0.1恢復期 1.0±0.2 1.2±0.2 1.1±0.2 1.0±0.2 GLU/（mmol/dL） 暴露期 6.63±0.49 6.74±0.59 6.52±0.57 6.78±0.67恢復期 7.44±0.90 7.47±0.98 7.23±0.53 6.93±0.45 BUN/（mmol/L） 暴露期 5.31±0.41 5.56±0.25 5.24±0.21 5.46±0.21恢復期 6.07±0.60 6.16±0.33 6.84±0.22* 6.55±0.27 CREA/（μmol/L） 暴露期 28.1±2.3 27.6±1.9 28.0±1.8 29.7±3.4恢復期 31.2±1.8 30.6±2.5 32.1±1.4 32.0±1.9 CHO/（mmol/L） 暴露期 1.58±0.16 1.52±0.09 1.48±0.07 1.60±0.13恢復期 1.52±0.07 1.55±0.17 1.59±0.12 1.6±0.15 TG/（mmol/L） 暴露期 0.42±0.18 0.28±0.09 0.33±0.08 0.42±0.18恢復期 0.42±0.16 0.32±0.01 0.36±0.19 0.36±0.09 CK/（IU/L） 暴露期 1332±616 636±412 853±433 1470±729恢復期 882±462 1084±784 1749±308* 1381±370 Na+/（mmol/L） 暴露期 143.2±1.3 141.8±0.3* 142.9±0.2 142.6±0.4恢復期 142.2±0.5 142.0±0.8 142.6±0.7 142.2±0.9 K+/（mmol/L） 暴露期 4.29±0.54 3.96±0.08 4.29±0.21 4.26±0.33恢復期 4.13±0.24 4.24±0.09 4.27±0.11 4.24±0.06 Cl-/（mmol/L） 暴露期 99.2±1.5 101.1±1.4 101.2±1.8 99.9±1.0恢復期 101.8±2.2 101.0±1.6 101.9±1.1 101.0±0.6

表3 吸入1,2-丙二醇對雌性大鼠血生化結果的影響（，n=4）Tab.3 Effect of inhaled 1,2-propanediol on blood biochemisty outcome in female rats（，n=4）

表3 吸入1,2-丙二醇對雌性大鼠血生化結果的影響（，n=4）Tab.3 Effect of inhaled 1,2-propanediol on blood biochemisty outcome in female rats（，n=4）

注：與陰性對照組相比，*P＜0.05，**P＜0.01。

項目 階段 陰性對照 受試物高劑量 受試物中劑量 受試物低劑量ALT/（IU/L） 暴露期 35±5 34±4 32±3 32±2恢復期 36±2 34±4 38±3 33±4 AST/（IU/L） 暴露期 142±29 131±35 139±13 145±27恢復期 129±34 133±11 143±36 149±50 ALP/（IU/L） 暴露期 78±12 77±6 79±11 69±5恢復期 43±5 46±1 45±3 44±3 TP/（g/L） 暴露期 50.3±0.4 50.4±1.9 50.2±0.9 50.4±0.5恢復期 53.0±2.0 53.5±0.8 54.3±2.6 55.0±1.7 ALB/（g/L） 暴露期 27.8±0.3 27.4±0.6 28.0±1.0 27.8±0.4恢復期 27.8±0.6 27.3±0.6 27.8±1.1 27.7±0.8 TBil/（μmol/L） 暴露期 1.0±0.3 0.9±0.2 1.0±0.1 0.8±0.3恢復期 1.2±0.4 0.8±0.1* 0.9±0.3 0.9±0.1 GLU/（mmol/dL） 暴露期 5.37±1.05 5.72±0.14 5.48±0.56 5.78±0.46恢復期 5.28±0.76 6.02±0.32 5.74±0.70 5.77±0.48 BUN/（mmol/L） 暴露期 5.71±0.30 5.91±0.91 6.10±0.44 5.92±0.28恢復期 5.66±0.43 6.66±0.82* 6.66±0.28* 5.96±0.37 CREA/（μmol/L） 暴露期 37.3±5.2 33.5±4.5 37.9±3.3 34.9±2.9恢復期 36.1±5.2 33.7±1.9 37.2±3.5 36.1±3.0 CHO/（mmol/L） 暴露期 1.90±0.08 1.85±0.23 1.96±0.22 1.90±0.34恢復期 2.03±0.20 2.15±0.22 2.22±0.11 1.99±0.13 TG/（mmol/L） 暴露期 0.37±0.04 0.29±0.06 0.34±0.10 0.33±0.02恢復期 0.33±0.04 0.29±0.05 0.34±0.04 0.35±0.04 CK/（IU/L） 暴露期 1639±533 1514±668 1644±204 1919±741恢復期 1509±601 1711±147 1890±962 2118±1035 Na+/（mmol/L） 暴露期 141.0±1.9 142.6±1.0 140.9±1.1 141.4±1.1恢復期 142.7±1.3 141.8±0.8 142.0±1.0 142.4±0.5 K+/（mmol/L） 暴露期 4.84±0.44 4.28±0.25* 4.39±0.15 4.33±0.30*恢復期 4.00±0.39 4.07±0.06 4.22±0.40 4.15±0.32 Cl-/（mmol/L） 暴露期 100.3±1.2 102.5±0.9* 100.6±1.2 102.2±0.9*恢復期 102.6±1.4 101.9±1.1 102.0±1.0 102.1±0.9

2.3 血液學指標

暴露期和恢復期的血液學檢查結果顯示：與陰性對照組相比，暴露結束時，高劑量組雄性動物紅細胞（RBC）、血紅蛋白（HGB）和血容比（HCT）、中劑量組雄性動物RBC顯著降低（P＜0.05或P＜0.01），且與高劑量組相比，中、低劑量組的紅細胞數存在顯著性差異（P＜0.05或P＜0.01）；低劑量組的雌性動物的白細胞（WBC）和淋巴細胞（Lymph）也顯著降低（P＜0.05），但相關指標在恢復期間恢復正常。其它血液學指標上未顯示出劑量相關性的顯著性變化，詳情見表4和表5。

表4 吸入1,2-丙二醇對雄性大鼠血液學結果的影響（，n=4）Tab.4 Effect of inhaled 1,2-propanediol on hematology results in male rats（，n=4）

表4 吸入1,2-丙二醇對雄性大鼠血液學結果的影響（，n=4）Tab.4 Effect of inhaled 1,2-propanediol on hematology results in male rats（，n=4）

注：由于血球儀儀器試劑不夠但儀器未報警，部分指標未檢測出。與陰性對照組相比，*P＜0.05，**P＜0.01，與高劑量組相比，#P＜0.05，##P＜0.01。

±s，n=4）項目 階段 陰性對照 受試物高劑量 受試物中劑量 受試物低劑量WBC（×109/L） 暴露期 3.37±0.83 2.58±0.33 3.26±0.83 3.64±0.32恢復期 2.395±0.19 3.18±1.36 4.32±1.39 4.08±0.96 RBC（×1012/L） 暴露期 8.17±0.15 7.60±0.13** 7.90±0.24*# 8.11±0.13##恢復期 8.50±0.30 8.72±0.46 8.85±0.33 8.58±0.42 HGB（g/dL） 暴露期 16.5±0.6 15.5±0.5* 16.0±0.5 16.1±0.2恢復期 15.4±0.4 16.0±0.9 16.1±0.4 15.6±0.3 HCT（%） 暴露期 42.3±2.4 39.2±0.7* 40.6±1.1 41.2±0.8恢復期 43.9±1.6 45.4±2.5 45.9±1.2 44.1±2.0 MCV（fL） 暴露期 51.8±1.9 51.6±0.5 51.4±0.5 50.9±0.3恢復期 51.6±1.0 52.0±0.3 51.8±0.6 51.4±0.2 MCH（pg） 暴露期 20.2±0.3 20.4±0.7 20.2±0.3 20.0±01恢復期 18.2±0.2 18.4±0.5 18.2±0.8 18.2±0.6 MCHC（g/dL） 暴露期 39.0±0.8 39.5±1.6 39.2±0.6 39.0±0.4恢復期 35.2±0.3 35.2±0.9 35.1±1.2 35.3±1.0 PLT（×109/L） 暴露期 890±147 834±100 844±65 959±33恢復期 988±88 1076±89 1071±52 1028±30 Neut（×109/L） 暴露期 1.31±0.51 0.87±0.19 0.99±0.26 1.25±0.31恢復期 / / / /Lymph（×109/L） 暴露期 1.83±0.60 1.57±0.16 2.10±0.53 2.21±0.42恢復期 1.81±0.12 1.82±0.78 2.38±0.36 2.13±0.44 Mono（×109/L） 暴露期 0.07±0.03 0.06±0.02 0.07±0.04 0.07±0.02恢復期 0.06±0.02 0.08±0.05 0.10±0.03 0.10±0.02 Eos（×109/L） 暴露期 0.15±0.14 0.07±0.02 0.08±0.02 0.10±0.02恢復期 / / / /Baso（×109/L） 暴露期 0.02±0.01 0.01±0.00 0.01±0.00 0.01±0.01恢復期 / / / /Retic（×109/L） 暴露期 172.8±15.3 165.2±27.5 164.1±11.1 175.2±14.4恢復期 / / / /APTT（sec） 暴露期 17.4±0.8 16.5±1.2 15.7±3.1 16.6±1.2恢復期 18.7±0.8 17.1±2.3 16.6±0.4* 16.7±0.7*Fbg（g/L） 暴露期 8.2±0.7 8.5±0.5 8.5±0.2 8.0±0.3恢復期 10.4±0.9 8.7±0.5** 8.0±0.9** 8.2±0.3**PT（sec） 暴露期 8.2±0.2 8.3±0.2 8.0±0.3 8.2±0.1恢復期 8.2±0.2 8.4±0.2 8.4±0.1 8.4±1.0 TT（sec） 暴露期 58.5±3.0 56.3±3.4 55.8±9.2 58.0±5.5恢復期 54.5±2.1 56.8±5.4 58.4±3.9 58.4±5.4（x

表5 吸入1, 2-丙二醇對雌性大鼠血液學結果的影響（，n=4）Tab.5 Effect of inhaled 1, 2-propanediol on hematology results in female rats（，n=4）

表5 吸入1, 2-丙二醇對雌性大鼠血液學結果的影響（，n=4）Tab.5 Effect of inhaled 1, 2-propanediol on hematology results in female rats（，n=4）

注：由于血球儀儀器試劑不夠但儀器未報警，部分指標未檢測出。與陰性對照組相比，*P＜0.05，**P＜0.01，與高劑量組相比，#P＜0.05，##P＜0.01。

（x±s，n=4）項目 階段 陰性對照 受試物高劑量 受試物中劑量 受試物低劑量WBC（×109/L） 暴露期 2.91±0.83 2.50±0.23 2.54±0.44 1.74±0.42**恢復期 2.10±0.96 1.73±0.15 1.74±0.77 1.75±0.42 RBC（×1012/L） 暴露期 7.33±0.35 7.40±0.19 7.26±0.18 7.42±0.52恢復期 7.85±0.31 7.83±0.14 7.86±0.16 7.44±0.60 HGB（g/dL） 暴露期 16.5±0.5 16.3±0.3 16.0±0.4 16.4±1.1恢復期 15.6±0.6 15.6±0.3 15.8±0.2 15.3±0.7 HCT（%） 暴露期 39.8±2.7 40.1±1.2 39.1±0.9 40.6±2.3恢復期 43.4±1.4 43.1±0.8 43.7±0.9 40.9±3.6 MCV（fL） 暴露期 54.2±1.3 54.1±0.8 53.8±0.2 54.7±1.2恢復期 55.4±0.7 55.1±0.1 55.6±1.0 54.9±0.8 MCH（pg） 暴露期 22.6±1.7 22.0±0.2 22.0±0.3 22.0±0.1恢復期 19.9±0.2 20.0±0.3 20.0±0.1 20.7±1.6 MCHC（g/dL） 暴露期 41.6±4.1 40.6±0.5 40.9±0.5 40.4±0.8恢復期 36.0±0.8 36.3±0.5 36.0±0.6 37.7±2.9 PLT（×109/L） 暴露期 846±106 864±55 882±110 881±71恢復期 962±57 977±144 905±142 1043±152 Neut（×109/L） 暴露期 0.82±0.41 0.65±0.03 0.78±0.19 0.49±0.22恢復期 / / / /Lymph（×109/L） 暴露期 1.95±0.60 1.68±0.21 1.64±0.24 1.16±0.24**恢復期 1.30±0.87 1.10±0.25 1.08±0.46 1.10±0.37 Mono（×109/L） 暴露期 0.05±0.02 0.05±0.01 0.04±0.02 0.04±0.02恢復期 0.03±0.02 0.02±0.01 0.03±0.01 0.03±0.01 Eos（×109/L） 暴露期 0.07±0.02 0.10±0.08 0.05±0.00 0.04±0.02恢復期 / / / /Baso（×109/L） 暴露期 0.01±0.00 0.01±0.00 0.01±0.00 0.01±0.00恢復期 / / / /Retic（×109/L） 暴露期 175.1±51.5 170.8±19.0 180.4±16.9 159.2±36.9恢復期 228.7±7.5 198.4±10.5* 216.7±17.7 220.9±36.6 APTT（sec） 暴露期 18.9±1.0 18.2±0.8 15.6±3.1* 16.2±1.0恢復期 18.5±2.9 18.2±1.1 18.5±0.6 19.7±4.0 Fbg（g/L） 暴露期 9.3±0.8 9.6±0.8 9.5±0.7 9.6±0.7恢復期 9.8±0.3 9.7±0.3 9.3±0.2* 10.1±0.2 PT（sec） 暴露期 7.7±0.1 7.7±0.1 7.6±0.4 7.6±0.1恢復期 8.2±0.5 8.0±0.2 8.0±0.4 8.1±0.1 TT（sec） 暴露期 53.1±2.3 53.8±1.6 49.0±6.3 51.8±0.8恢復期 54.4±3.7 56.0±2.1 55.8±3.0 51.6±8.3

2.4 尿液指標

暴露期與恢復期結束后，對試驗大鼠的尿液中的尿糖、尿蛋白、尿膽紅素、尿膽原、酮體、潛血、白細胞、尿亞硝酸鹽、比重和pH值等指標進行檢測，與陰性對照組相比，尿膽原和pH值各劑量未出現顯著性差異；剩余指標為描述性指標，結果均為正常或陰性，詳情見表6和表7。

2.5 臟器重量及臟器系數

暴露結束后解剖大鼠稱重臟器結果顯示，與陰性對照組相比，高劑量組雄性大鼠睪丸的臟體比明顯升高（P＜0.05），其余各臟器重量和臟器系數未見顯著差異（P＞0.05）。

在恢復期結束剖檢發現，與陰性對照組相比，中劑量組雌性大鼠胸腺重量增加（P＜0.05），胸腺的臟腦比系數顯著升高（P＜0.05），高劑量組雌性動物腎臟臟體比明顯升高（P＜0.05）。除以上發現以外，其余各臟器重量和臟器系數未見顯著差異（P＞0.05），詳情見表8至表13。

表6 吸入1,2-丙二醇對雄性大鼠尿液的影響（x± s，n=4）Tab.6 Effect of inhaled 1,2-propanediol on urine of male rats（，n=4）

表6 吸入1,2-丙二醇對雄性大鼠尿液的影響（x± s，n=4）Tab.6 Effect of inhaled 1,2-propanediol on urine of male rats（，n=4）

受試物低劑量URO 暴露期 3.2±0.0 3.2±0.0 3.2±0.0 3.2±0.0恢復期 3.2±0.0 3.2±0.0 3.2±0.0 3.2±0.0 PH 暴露期 6.7±0.3 6.9±0.2 6.8±0.3 6.9±0.2恢復期 6.8±0.3 6.9±0.2 6.8±0.3 6.9±0.2指標 階段 陰性對照 受試物高劑量受試物中劑量

表7 吸入1,2-丙二醇對雌性大鼠尿液的影響（x ±s，n=4）Tab.7 Effect of inhaled 1,2-propanediol on urine of female rats（，n=4）

表7 吸入1,2-丙二醇對雌性大鼠尿液的影響（x ±s，n=4）Tab.7 Effect of inhaled 1,2-propanediol on urine of female rats（，n=4）

受試物低劑量URO 暴露期 3.2±0.0 3.2±0.0 3.2±0.0 3.2±0.0恢復期 3.2±0.0 3.2±0.0 3.2±0.0 3.2±0.0 PH 暴露期 6.9±0.2 6.6±0.2 7.1±0.9 6.5±0.0恢復期 6.9±0.2 6.6±0.2 7.1±0.9 6.5±0.0指標 階段 陰性對照 受試物高劑量受試物中劑量

表8 吸入1,2-丙二醇對雄性動物臟器重量的影響（，n=4）Tab.8 Effects of inhaled 1,2-propanediol on the organ weight of male animals（，n=4）

表8 吸入1,2-丙二醇對雄性動物臟器重量的影響（，n=4）Tab.8 Effects of inhaled 1,2-propanediol on the organ weight of male animals（，n=4）

注：與陰性對照組相比 * P＜0.05，** P＜0.01。

臟器 階段 陰性對照 受試物高劑量 受試物中劑量 受試物低劑量腦暴露期 1.8979±0.0562 1.8706±0.0846 1.8543±0.0575 1.9148±0.0245心臟 暴露期 1.0777±0.0427 1.0050±0.0738 1.0608±0.0374 1.0710±0.0422肝臟 暴露期 8.7802±0.2853 7.9548±0.7126 8.5267±0.6085 8.9099±0.3039腎臟 暴露期 2.2178±0.0823 2.0874±0.1391 2.1673±0.0096 2.2374±0.1420肺暴露期 1.2570±0.0362 1.1864±0.1701 1.2493±0.0881 1.2199±0.0197脾臟 暴露期 0.6060±0.0263 0.6120±0.0338 0.6090±0.0530 0.6317±0.0270腎上腺 暴露期 0.0568±0.0070 0.0549±0.0072 0.0575±0.0044 0.0561±0.0046胸腺 暴露期 0.3101±0.0357 0.2606±0.0591 0.2777±0.0415 0.2744±0.0332睪丸 暴露期 3.2225±0.1883 3.2408±0.2234* 3.2547±0.1073 3.1858±0.0946附睪 暴露期 1.1257±0.0753 1.0334±0.0807 1.0952±0.0769 0.9970±0.1124腦恢復期 1.9233±0.0344 1.9143±0.0228 1.9297±0.0569 1.9280±0.0424心臟 恢復期 1.1347±0.0705 1.1544±0.0575 1.2001±0.0733 1.1619±0.0510肝臟 恢復期 9.9788±0.8817 9.5004±0.5167 10.3957±1.23766 10.1073±0.2689腎臟 恢復期 2.3200±0.1403 2.2989±0.1595 2.4070±0.1482 2.4138±0.1166肺恢復期 1.2939±0.1066 1.3064±0.0942 1.3816±0.0785 1.2577±0.0773脾臟 恢復期 0.7236±0.0328 0.6985±0.0869 0.6882±0.0690 0.7341±0.0265腎上腺 恢復期 0.0503±0.0025 0.0491±0.0054 0.0488±0.0058 0.0566±0.0119胸腺 恢復期 0.2800±0.0524 0.2857±0.0242 0.3078±0.0514 0.2842±0.0537睪丸 恢復期 3.3172±0.2136 3.3534±0.1695 3.3367±0.1947 3.2456±0.2309附睪 恢復期 1.1033±0.0436 1.1071±0.0614 1.0517±0.0267 1.1432±0.1702

表9 吸入1, 2-丙二醇對雌性動物臟器重量的影響（，n=4）Tab.9 Effects of inhaled 1, 2-propanediol on the organ weight of female animals （，n=4）

表9 吸入1, 2-丙二醇對雌性動物臟器重量的影響（，n=4）Tab.9 Effects of inhaled 1, 2-propanediol on the organ weight of female animals （，n=4）

注：與陰性對照組相比 * P＜0.05，** P＜0.01。

臟器 階段 陰性對照 受試物高劑量 受試物中劑量 受試物低劑量腦暴露期 1.7733±0.0482 1.7780±0.0205 1.6398±0.2579 1.7544±0.0565心臟 暴露期 0.7438±0.0466 0.7483±0.0545 0.9532±0.4589 0.7162±0.0588肝臟 暴露期 5.3105±0.1747 5.4096±0.3885 5.4256±0.5378 5.2228±0.3575腎臟 暴露期 1.4450±0.0965 1.4816±0.0325 1.4081±0.0706 1.4112±0.0746肺暴露期 0.9598±0.1047 0.9578±0.0478 0.9158±0.0207 0.9064±0.0251脾臟 暴露期 0.4544±0.0402 0.4788±0.0265 0.4620±0.0317 0.4515±0.0165腎上腺 暴露期 0.0579±0.0056 0.0618±0.0022 0.0608±0.0037 0.0589±0.0069胸腺 暴露期 0.2784±0.0442 0.2655±0.0111 0.2467±0.0063 0.2445±0.0142卵巢 暴露期 0.0887±0.0120 0.0888±0.0069 0.0824±0.0170 0.0853±0.0105子宮 暴露期 0.2938±0.0431 0.2992±0.0672 0.3863±0.0691 0.3002±0.0102腦恢復期 1.7638±0.0365 1.7907±0.0526 1.7578±0.0272 1.7629±0.0627心臟 恢復期 0.7634±0.0563 0.7864±0.0441 0.7459±0.0391 0.7801±0.0473肝臟 恢復期 5.6823±0.2270 6.0454±0.3936 5.6112±0.2219 5.737±0.3172腎臟 恢復期 1.4508±0.0604 1.5758±0.1130 1.4696±0.0523 1.4300±0.0219肺恢復期 1.1291±0.3659 1.0108±0.0613 1.0392±0.0831 0.9715±0.0427脾臟 恢復期 0.4831±0.0388 0.4904±0.0077 0.4750±0.0064 0.4669±0.0264腎上腺 恢復期 0.0551±0.0043 0.0603±0.0046 0.0558±0.0088 0.0603±0.0020胸腺 恢復期 0.2521±0.0133 0.2774±0.0192 0.2907±0.0250** 0.2514±0.0171卵巢 恢復期 0.0996±0.0111 0.0984±0.0176 0.0873±0.0059 0.0991±0.0139子宮 恢復期 0.3854±0.0630 0.3430±0.0757 0.3569±0.0944 0.4697±0.0391

表10 吸入1,2-丙二醇對雄性動物臟體比的影響（，n=4，g/100g 體重）Tab.10 Effect of inhaled 1,2-propanediol on the viscera-body ratio of male animals（，n=4, g/100g body weight）

表10 吸入1,2-丙二醇對雄性動物臟體比的影響（，n=4，g/100g 體重）Tab.10 Effect of inhaled 1,2-propanediol on the viscera-body ratio of male animals（，n=4, g/100g body weight）

注：與陰性對照組相比 * P＜0.05，** P＜0.01。

臟器/體重 階段 陰性對照 受試物高劑量 受試物中劑量 受試物低劑量腦暴露期 0.5650±0.0283 0.6407±0.0943 0.5618±0.0494 0.5495±0.0215心臟 暴露期 0.3206±0.0135 0.3436±0.0486 0.3206±0.0110 0.3073±0.0164肝臟 暴露期 2.6124±0.0936 2.7075±0.2708 2.5754±0.1611 2.5546±0.0225腎臟 暴露期 0.6596±0.0152 0.7124±0.0841 0.6549±0.0297 0.6427±0.0568肺暴露期 0.3740±0.0111 0.4023±0.0418 0.3769±0.0063 0.3502±0.0174脾臟 暴露期 0.1802±0.0021 0.2093±0.0280 0.1838±0.0130 0.1815±0.0144腎上腺 暴露期 0.0170±0.0027 0.0191±0.0057 0.0174±0.0016 0.0161±0.0019胸腺 暴露期 0.0924±0.0125 0.0890±0.0204 0.0836±0.0096 0.0786±0.0082睪丸 暴露期 0.9592±0.0481 1.1053±0.1219* 0.9844±0.0589 0.9147±0.0523附睪 暴露期 0.3353±0.0294 0.3540±0.0568 0.3314±0.0312 0.2868±0.0408腦恢復期 0.5125±0.0307 0.5368±0.0150 0.5038±0.0302 0.5020±0.0204心臟 恢復期 0.3017±0.0110 0.3234±0.0080* 0.3130±0.0185 0.3023±0.0101肝臟 恢復期 2.6523±0.1668 2.6620±0.1047 2.6986±0.0976 2.6302±0.0641腎臟 恢復期 0.6171±0.0274 0.6437±0.0229* 0.6277±0.0382 0.6285±0.0368肺恢復期 0.3448±0.0341 0.3660±0.0204 0.3602±0.0183 0.3278±0.0282脾臟 恢復期 0.1925±0.0056 0.1953±0.0174 0.1790±0.0083 0.1911±0.0076腎上腺 恢復期 0.0134±0.0008 0.0138±0.0013 0.0127±0.0012 0.0147±0.0028胸腺 恢復期 0.0741±0.0110 0.0802±0.0087 0.0801±0.0120 0.0739±0.0134睪丸 恢復期 0.8834±0.0677 0.9395±0.0294 0.8731±0.0959 0.8442±0.0518附睪 恢復期 0.2936±0.0113 0.3102±0.0114 0.2751±0.0258 0.2968±0.0376

表11 吸入1,2-丙二醇對雌性動物臟體比的影響（，n=4，g/100g 體重）Tab.11 Effect of inhaled 1,2-propanediol on the viscera-body ratio of female animals（，n=4, g/100g body weight）

表11 吸入1,2-丙二醇對雌性動物臟體比的影響（，n=4，g/100g 體重）Tab.11 Effect of inhaled 1,2-propanediol on the viscera-body ratio of female animals（，n=4, g/100g body weight）

注：與陰性對照組相比 * P＜0.05，** P＜0.01。

臟器/體重 階段 陰性對照 受試物高劑量 受試物中劑量 受試物低劑量腦暴露期 0.8394±0.0497 0.8627±0.0352 0.8227±0.15303 0.8544±0.0109心臟 暴露期 0.3514±0.0118 0.3626±0.0190 0.4860±0.2680 0.3486±0.0233肝臟 暴露期 2.5121±0.1149 2.6197±0.1049 2.7038±0.1890 2.5416±0.1119腎臟 暴露期 0.6834±0.0475 0.7186±0.0261 0.7028±0.0252 0.6870±0.0240肺暴露期 0.4523±0.0240 0.4652±0.0381 0.4577±0.0231 0.4415±0.0078脾臟 暴露期 0.2150±0.0198 0.2324±0.0177 0.2305±0.0095 0.2199±0.0067腎上腺 暴露期 0.0273±0.0010 0.0300±0.0020 0.0304±0.0018 0.0286±0.0030胸腺 暴露期 0.1312±0.0163 0.1289±0.0093 0.1234±0.0085 0.1192±0.0087卵巢 暴露期 0.0420±0.0066 0.0432±0.0047 0.0411±0.0081 0.0416±0.0054子宮 暴露期 1.400±0.0288 0.1459±0.0380 0.1926±0.0317 0.1463±0.0071腦恢復期 0.8075±0.0227 0.8144±0.0311 0.7848±0.0267 0.8002±0.0496心臟 恢復期 0.3495±0.0271 0.3577±0.0234 0.3326±0.0076 0.3536±0.0181肝臟 恢復期 2.6001±0.0601 2.7518±0.0254 2.5040±0.0780 2.5996±0.0792腎臟 恢復期 0.6643±0.0336 0.7154±0.0254* 0.6556±0.0083 0.6487±0.0208肺恢復期 0.5182±0.1750 0.4594±0.0233 0.4640±0.0398 0.4408±0.0246脾臟 恢復期 0.2210±0.0159 0,2232±0.1212 0.2122±0.0122 0.2116±0.0078腎上腺 恢復期 0.0252±0.0019 0.0274±0.0012 0.0249±0.0037 0.0274±0.0016胸腺 恢復期 0.1154±0.0062 0.1263±0.0121 0.1296±0.0097 0.1142±0.0113卵巢 恢復期 0.0456±0.0059 0.0447±0.0075 0.0390±0.0022 0.0448±0.0052子宮 恢復期 0.1764±0.0291 0.1577±0.0456 0.1602±0.0479 0.2135±0.0243

表12 吸入1,2-丙二醇對雄性動物臟腦比的影響（，n=4，g/g）Tab.12 Effect of inhaled 1,2-propanediol on viscera-brain ratio in male animals （，n=4, g/g）

表12 吸入1,2-丙二醇對雄性動物臟腦比的影響（，n=4，g/g）Tab.12 Effect of inhaled 1,2-propanediol on viscera-brain ratio in male animals （，n=4, g/g）

注：與陰性對照組相比 * P＜0.05，** P＜0.01。

臟器/腦 階段 陰性對照 受試物高劑量 受試物中劑量 受試物低劑量心臟 暴露期 0.5678±0.0132232 0.5368±0.0182 0.5730±0.0369 0.5596±0.0285肝臟 暴露期 4.6289±0.193535 4.2462±0.2013 4.6082±0.4617 4.6536±0.1659腎臟 暴露期 1.1670±0.0718 1.1152±0.0324 1.1706±0.0854 1.1681±0.0628肺暴露期 0.6625±0.0158 0.6322±0.0617 0.6753±0.0686 0.6372±0.0160脾臟 暴露期 0.3196±0.0181 0.3272±0.0052 0.3290±0.0346 0.3300±0.0165腎上腺 暴露期 0.0299±0.0034 0.0294±0.0043 0.0310±0.0029 0.0293±0.0027胸腺 暴露期 0.1638±0.0225 0.1396±0.0321 0.1503±0.0267 0.1434±0.0184睪丸 暴露期 1.6992±0.0821 1.7319±0.0775 1.7567±0.0845 1.6640±0.0548附睪 暴露期 0.5938±0.0484 0.5528±0.0426 0.5909±0.0426 0.5212±0.0640心臟 恢復期 0.5898±0.0321 0.6028±0.0240 0.6221±0.0381 0.6028±0.0260肝臟 恢復期 5.1908±0.4886 4.9609±0.2136 5.3786±0.5009 5.2456±0.2214腎臟 恢復期 1.2068±0.0825 1.2006±0.0776 1.2472±0.0640 1.2523±0.0636肺恢復期 0.6732±0.0618 0.6826±0.0512 0.7162±0.0396 0.6525±0.0410脾臟 恢復期 0.3763±0.0183 0.3647±0.0434 0.3563±0.0285 0.3810±0.0180腎上腺 恢復期 0.0262±0.0012 0.0256±0.0026 0.0253±0.0031 0.0294±0.0060胸腺 恢復期 0.1456±0.0269 0.1492±0.0126 0.1592±0.0244 0.1472±0.0268睪丸 恢復期 1.7243±0.0972 1.7512±0.0694 1.7296±0.1005 1.6830±0.1051附睪 恢復期 0.5736±0.0175 0.5781±0.0258 0.5454±0.0203 0.5931±0.0887

表13 吸入1,2-丙二醇對雌性動物臟腦比的影響（，n=4, g/g）Tab.13 Effect of inhaled 1,2-propanediol on viscera-brain ratio in female animals（，n=4, g/g）

表13 吸入1,2-丙二醇對雌性動物臟腦比的影響（，n=4, g/g）Tab.13 Effect of inhaled 1,2-propanediol on viscera-brain ratio in female animals（，n=4, g/g）

注：與陰性對照組相比 * P＜0.05，** P＜0.01。

臟器/腦 階段 陰性對照 受試物高劑量 受試物中劑量 受試物低劑量心臟 暴露期 0.4196±0.0272 0.4211±0.034141 0.5863±0.2673 0.4081±0.0277肝臟 暴露期 2.9945±0.0431 3.0427±0.2173 3.3762±0.6674 2.9746±0.1179腎臟 暴露期 0.8142±0.0341 0.8333±0.0131 0.8773±0.1656 0.8042±0.0271肺暴露期 0.5410±0.0543 0.5388±0.0263 0.5703±0.1019 0.5168±0.0104脾臟 暴露期 0.2561±0.0185 0.2692±0.0128 0.2880±0.0576 0.2574±0.0054腎上腺 暴露期 0.0326±0.0027 0.0348±0.0010 0.0378±0.0062 0.0336±0.0036胸腺 暴露期 0.1573±0.0262 0.1493±0.0052 0.1534±0.0251 0.1396±0.0115卵巢 暴露期 0.0501±0.0075 0.0500±0.0040 0.0508±0.0102 0.0487±0.0066子宮 暴露期 0.1661±0.0276 0.1685±0.0392 0.2441±0.0786 0.1714±0.0103心臟 恢復期 0.4325±0.0244 0.4392±0.0208 0.4242±0.0193 0.4435±0.0404肝臟 恢復期 3.2214±0.1032 3.3778±0.2295 3.1922±0.1137 3.2612±0.2880腎臟 恢復期 0.8224±0.0226 0.8795±0.0470* 0.8359±0.0191 0.8118±0.0264肺恢復期 0.6390±0.2000 0.5644±0.0290 0.5912±0.0448 0.5513±0.0238脾臟 恢復期 0.2742±0.0258 0.2740±0.0040 0.2703±0.0068 0.2654±0.0232腎上腺 恢復期 0.0312±0.0023 0.0336±0.0017 0.0317±0.0048 0.0342±0.0019胸腺 恢復期 0.1430±0.0084 0.1551±0.0130 0.1654±0.0137** 0.1426±0.0068卵巢 恢復期 0.0566±0.0073 0.0549±0.0091 0.0496±0.0027 0.0565±0.0010子宮 恢復期 0.2189±0.0390 0.1924±0.0478 0.2036±0.0573 0.2664±0.0196

2.6 組織病理學檢查

肺組織病理結果如表14所示，對照組和高劑量組肺部病理變化的發生率和程度較為類似，包括血管或血管周圍炎癥和輕微的胸膜下肺泡肉芽腫（3/8）。在高劑量組中觀察到肺中泡沫狀細胞的擴散存在，而對照組的主要發現是肺泡巨噬細胞。在恢復期，肺損傷中最顯著的發現是對照組（4/8）和高劑量組（6/8）中的炎性細胞浸潤，間質和肺泡水腫，血管充血和肺泡塌陷，結果無性別差異。組間鼻腔、氣管、喉組織形態均無異常。

其它神經、內分泌、循環、淋巴和血液等系統均未發現明顯病理變化，但消化、泌尿和生殖系統觀察到有輕微改變，如暴露結束后，陰性對照組和高劑量組觀察到肝細胞點狀壞死（1/8，1/8），陰性對照組動物腎小管嗜堿性變化和間質性炎癥細胞浸潤（2/8）等；在恢復期結束后，高劑量組觀察到胰島細胞增生（2/8）；陰性對照組和高劑量組恢復期顯示良性腫瘤乳腺增生和陰道炎（1/4，1/4）等。

表14 90天吸入毒性大鼠肺部組織病理學檢測結果Tab.14 Pathological examination results of pulmonary tissue for rats with 90-day inhalation

圖2 90天吸入毒性大鼠部分肺部組織病理切片Fig.2 Pathological section of pulmonary tissue for rats with 90-day inhalation

3 討論

PG作為電子煙的一種霧化劑，其長期和高劑量吸入引起了大家對其安全性的關注和擔憂。目前有幾篇文獻報道了吸入PG氣溶膠的毒性和安全性研究[8-10]，然而由于當時儀器裝置的限制，無法進行高濃度下的暴露研究，或者部分研究的暴露時間不夠長。因此本研究進行了90天亞慢性吸入高濃度PG氣溶膠的安全性評價試驗，使用了自主研制CAG發生器，它可以產生出1 μm～2 μm粒徑的微細粒子，同時可以提供較高濃度的氣溶膠。

對于慢性吸入毒性來說，氣溶膠的濃度和暴露時間是至關重要的。Pauluhn研究[21]報道說，在解釋大鼠急性和慢性吸入亞甲基二苯基二異氰酸酯（MDI）模型中，用輔助計算機毒理學來計算，與僅以氣溶膠濃度或由時間計算的累積劑量相比，C（氣溶膠濃度mg/L）×T（暴露時間day）相對急性肺部刺激閾值對于慢性毒性結果來說，更有決定性意義。由此假設，對于亞慢性吸入PG氣溶膠來說，不僅累積吸入劑量，而且氣溶膠濃度和吸入暴露時間都會對其毒性產生影響。因此采用3種方式去考慮其毒性：1）遞送劑量（mg/kg）；2）暴露濃度；3）C×T。考慮到暴露濃度對于毒性的影響，預設的氣溶膠濃度大約是所有暴露狀況中，最大暴露濃度的30倍。據報道，電子煙氣溶膠的暴露濃度有430 mg/m3～603 mg/m3[13]和1 mg/L[22]。因此，本研究預設的氣溶膠濃度應當滿足充分暴露的需求，有可能引起眼部或鼻部刺激反應，甚至有可能對呼吸道產生影響。

加熱和形成氣溶膠的過程，可以產生1 μm～ 2 μm可吸入的微細粒子。通過調節和監控加在PG液體上的能量，防止PG熱解反應產生副產物從而引起毒副反應。通過對PG氣溶膠濃度和粒徑的監測數據可看出，在選擇的條件下吸入PG氣溶膠可以達到肺部深度沉積，并且有可達30%～50% 的肺部沉積率[23-24]。為了保守起見，在劑量計算的時候，采用10%的吸入系數IF。在吸入試驗中，最為常見和顯著的反應是喉部的損傷，對于大多數吸入物質都會產生此反應，因此被認定為是大鼠物種特有的呼吸道結構導致的。本試驗中組織病理學檢查沒有發現喉部損傷，但是臨床觀察發現鼻部出血和眼周分泌物增多等癥狀。吸入物質對于鼻部的刺激在很多吸入研究的文獻中都有被報道過[25-27]，也有文獻報道了吸入PG氣溶膠的研究[9,28]，可知有刺激性的反應，包括鼻腔和喉部極微到輕度鼻嗅上皮細胞壞死，甚至會有輕度到中度喉部鱗狀上皮化生，這些也都被認為是大鼠物種特有的適應性反應[28-30]。本研究中的臨床觀察發現，在組織病理學上都沒有表現，并且在恢復期內完全恢復。鼻部和眼周極微到輕度的出血反應是由于PG的吸濕性使其發揮脫水的作用，從而破壞鼻部粘膜的代償作用，這種刺激性機制屬于大鼠物種特異性粘膜防御機制[21]。雌/雄性動物出現類似的體重減少和耗食量減少的情況，推測可能是吸入PG氣溶膠有抑制動物胃口的作用，對動物的日常活動和行為也有影響。

血液學和臨床生化分析只出現了個別零星的有統計學差異的變化，并且都在正常值范圍內，加之病理形態學檢查，更加驗證了不管是口服途徑攝入PG還是吸入途徑攝入PG氣溶膠都沒有系統毒性產生。雄性動物的RBC、HGB和HCT值有輕微的降低，且有劑量相關性，然而雌性動物只有低劑量組WBC和淋巴細胞略有減少。所有的有統計學差異的數據都在同來源、同品系、同性別大鼠的正常值范圍內，因此這些變化是沒有生物學意義的，也不認為是毒副反應。參考通過吸入途徑或氣管內滴注途徑來研究PG對呼吸系統的影響的報道[7,9,28]，認為PG氣溶膠可能對呼吸系統有一定的刺激性。在最近一篇關于電子煙毒性的研究中[22]，溶劑對照組是PG和丙三醇氣溶膠混合溶液，文中強調電子煙使用的溶劑有可能造成肺部損傷。總之，在血液學和臨床生化的檢測上，無組織形態學的變化或劑量依賴的關系。因此，保守起見根據動物體重、耗食量和血液學的數據定義90天大鼠吸入PG氣溶膠的NOEL值為100 mg/kg。

4 結論

綜上所述，大鼠90天吸入PG氣溶膠后的毒性相對較小，NOEL值確定為100 mg/kg。同時根據本研究中大鼠PG氣溶膠的吸入暴露劑量約為消費者電子煙日常使用最大劑量的數十倍，可對消費者長期大量吸入PG氣溶膠的毒性進行初步推測。