同期放化療對(duì)不具備手術(shù)指征的Ⅲ期小細(xì)胞肺癌患者PFS的影響

陳淑娟 高永宏 李 維 楊拴盈

肺癌是目前全球最常見的惡性腫瘤之一[1-3]。其中的小細(xì)胞肺癌是1種高度侵襲性的惡性腫瘤，且容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，早期即可發(fā)生血行轉(zhuǎn)移[4-5]。臨床中不少患者初診時(shí)已經(jīng)處于小細(xì)胞肺癌的中晚期，Ⅲ期小細(xì)胞肺癌已經(jīng)基本不具備手術(shù)指征，治療中同期放化療成為常見的治療方案[6-7]。本文回顧性調(diào)查小細(xì)胞肺癌，對(duì)同期放化療治療不具備手術(shù)指征的Ⅲ期小細(xì)胞肺癌對(duì)患者PFS進(jìn)行分析討論。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究選取本院2008年1月至2010年1月間本院確診的Ⅲ期小細(xì)胞肺癌102例納入研究并收集患者基線入組后7年的生存情況等信息，分析無進(jìn)展生存時(shí)間；同時(shí)收集患者的基礎(chǔ)信息情況以及基線的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、腫瘤臨床特征情況等信息。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：確診的小細(xì)胞肺癌患者，且為Ⅲ期患者，病歷資料完整，能夠滿足回顧性隊(duì)列研究的信息要求，接受同期放化療干預(yù)，全部患者知情同意；排除標(biāo)準(zhǔn)：其他類型肺癌患者，或者非Ⅲ期患者，以及接受手術(shù)治療或其他治療方案的受試對(duì)象，各種原因不能配合研究的受試對(duì)象。經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后進(jìn)行。

1.3 研究方法

研究中患者病歷資料完整，且確診后均接受同期放化療干預(yù)，治療方案同一可比；通過隨訪的方式進(jìn)行回顧性收集基線入組后7年的生存情況等信息，分析無進(jìn)展生存時(shí)間；隨訪方式：對(duì)所有通過診治的患者利用其病案記錄，以首次治療作為觀察起點(diǎn)，對(duì)治療后出院的患者采用電話，通信等方式進(jìn)行追蹤和觀察。隨訪率為100%。同時(shí)收集患者的基礎(chǔ)信息情況以及基線的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、腫瘤臨床特征情況等信息。

同期放化療。化療方案：第1天予以紫杉醇注射液(正輝瑞制藥有限公司，批號(hào)H20059378)135 mg/m2，靜脈滴注，第2天給予順鉑(正輝瑞制藥有限公司，批號(hào)H20054451)75 mg/m2靜脈滴注，3周1個(gè)周期，1個(gè)周期誘導(dǎo)化療結(jié)束后再行2個(gè)周期化療；放療方案：使用西門子直線加速器，采用三維適形(3D-CRT)常規(guī)分割，6MV X 線(西門子直線加速器，編號(hào)H187600030，日本SIEMENS ARTISTE公司)。模擬機(jī)定位，照射部包括原發(fā)病灶，縱隔，同側(cè)肺門淋巴結(jié)，有鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移包括雙側(cè)鎖骨上區(qū)，前后對(duì)穿照射，常規(guī)分割，每次DT1.8 Gy，DT達(dá)45 Gy后，縮野用斜野或側(cè)野對(duì)原發(fā)病灶追加照射至DT70 Gy左右，放療中應(yīng)注意使各骨髓受量在45 Gy以下。放射治療結(jié)束后休息2周，視患者體質(zhì)狀況及腫塊退縮情況，再予2～4個(gè)周期NP方案化療。治療中每周查血常規(guī)1次，治療前后作肝腎功能、B超等檢查。治療前、中、后作胸正側(cè)位片或胸部CT(CT儀，編號(hào)H187600031，日本SIEMENS ARTISTE公司)掃描等判斷腫塊退縮情況，以便及時(shí)調(diào)整放射治療計(jì)劃。治療前熱塑體模固定，CT模擬定位(層厚5 mm)，病灶直徑<2 cm者掃描層厚3 mm，掃描下頜骨下緣至膈肌下緣下2 cm，根據(jù)CT圖像勾畫腫瘤區(qū)域及重要器官(心臟、脊髓、雙肺及食管等)。腫瘤區(qū)包括肺窗及縱隔窗中受累范圍以及肺窗中病變周邊密集的毛刺邊緣，臨床靶區(qū)以腫瘤為準(zhǔn)外擴(kuò)0.6 cm，必要時(shí)據(jù)解剖學(xué)邊界適當(dāng)修回。

1.4 觀察指標(biāo)

ECOG評(píng)分用于評(píng)估患者體力狀況，從患者的體力來了解健康水平以及對(duì)治療的耐受情況，ECOG體力狀況評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)記分0～5分，評(píng)分高提示體力差。LDH采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀(日立7600-030全自動(dòng)生化分析儀，編號(hào)H187600030日本Hitachi Limited公司)測(cè)定(參考值<245 U/L)。無進(jìn)展生存期指患者從一線化療病情獲得控制至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間，無進(jìn)展生存時(shí)間是指腫瘤疾病患者從接受治療開始，到觀察到疾病進(jìn)展或者發(fā)生因?yàn)槿魏卧虻乃劳鲋g的這段時(shí)間。在藥物研發(fā)的臨床試驗(yàn)中，PFS通常被作為主要終點(diǎn)指標(biāo)或次要終點(diǎn)指標(biāo)進(jìn)行考察，用以判斷藥物在治療腫瘤方面的療效。參照RECIST實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)體系。近期療效：完全緩解(CR)：腫瘤完全消失超過1個(gè)月。部分緩解(PR)：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小達(dá)50%，其他病變無增大，持續(xù)超過1個(gè)月。穩(wěn)定(SD)：病變兩徑乘積縮小不超過50%，增大不超過25%，持續(xù)超過1個(gè)月。進(jìn)展(PD)：病變兩徑乘積增大超過25%。達(dá)到CR或PR的病例，1個(gè)月后進(jìn)行檢查以確認(rèn)療效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 受試對(duì)象一般情況

本研究中受試對(duì)象的平均年齡(58.19±10.97)歲，ECOG評(píng)分0～2分的比例為40.20%，2分以上比例為59.80%；體重下降≤5%比例為62.75%，>5%的比例為37.25%；基線LDH水平增高的比例為41.18%，正常者比例為58.82%；患者基本特征性別差異未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05，見表1。

表1 受試對(duì)象一般情況以及基線信息分布特征/例

2.2 受試對(duì)象治療療效情況以及無病生存期水平

本次研究中，治療1個(gè)療程后的療效情況統(tǒng)計(jì)可見，完全緩解率為23.53%，部分緩解率為44.12%，穩(wěn)定率為25.49%，病情進(jìn)展率為6.86%；同時(shí)進(jìn)行治療后的ECOG評(píng)分以及LDH水平檢測(cè)，提示與基線信息比較，體力評(píng)分稍有改善、LDH增高者的比例也稍有減低，差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05；同時(shí)回顧性隨訪可見隨訪期間腫瘤的轉(zhuǎn)移率為42.16%，患者平均PFS為(188.19±40.90)天，男性的平均PFS水平低于女性，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05，見表2。

表2 受試對(duì)象治療一個(gè)療程后療效以及無病生存期水平/例

2.3 同期放化療對(duì)不具備手術(shù)指征的Ⅲ期小細(xì)胞肺癌患者PFS的影響

比較治療后不同性別、年齡以及其他特征分布情況下的患者PFS水平，結(jié)果提示，年齡≥60歲者、男性以及基線ECOG評(píng)分高于2分、基線LDH水平增高和治療后LDH水平增高者的PFS分別更低，P<0.05。見表3。

表3 同期放化療對(duì)不具備手術(shù)指征的Ⅲ期小細(xì)胞肺癌患者PFS的影響

注：*為組間比較，P<0.05。

3 討論

小細(xì)胞肺癌是肺癌各種分型中高度侵襲性的1種，流行病學(xué)研究提示，男性小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后往往較女性差，可能與抽煙的生活習(xí)慣有關(guān)，同時(shí)也有研究提示可能與雄性激素等水平存在聯(lián)系，本研究中雖然由于回顧性隊(duì)列研究本身的局限未能收集分析吸煙史對(duì)PFS的影響，但通過相關(guān)對(duì)比中也為不具備手術(shù)指征的Ⅲ期小細(xì)胞肺癌對(duì)患者放化療預(yù)后的性別差異提供了基礎(chǔ)信息[8-10]。本次研究中患者病歷資料完整，且確診后均接受同期放化療干預(yù)，治療方案同一可比；回顧性收集基線入組后7年的生存情況等信息，分析無進(jìn)展生存時(shí)間；同時(shí)收集患者的基礎(chǔ)信息情況以及基線的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、腫瘤臨床特征情況等信息。

本研究中受試對(duì)象的平均年齡(58.19±10.97)歲，ECOG評(píng)分0～2分的比例為40.20%，2分以上比例為59.80%；體重下降≤5%比例為62.75%，>5%的比例為37.25%；基線LDH水平增高的比例為41.18%，正常者比例為58.82%；患者基本特征性別差異未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05。

目前，小細(xì)胞肺癌復(fù)發(fā)率高的問題成為臨床上巨大挑戰(zhàn)，且會(huì)直接影響造成無病生存時(shí)間以及總生存時(shí)間的減少：預(yù)后的標(biāo)志物中LDH一直是1種被廣泛使用的指標(biāo)，在缺氧的情況下葡萄糖在酶的作用下生成丙酮酸，然后生成乳酸，稱之為糖酵解，此過程與小細(xì)胞肺癌在內(nèi)的腫瘤化療療效、生存期和腫瘤負(fù)荷密切相關(guān)，LDH也因此成為客觀評(píng)價(jià)預(yù)后因素的指標(biāo)[11-12]；基線LDH升高的患者應(yīng)積極治療，同時(shí)也應(yīng)特別關(guān)注治療后水平的變化，水平下降可能提示腫瘤負(fù)荷減輕，反之則可能與治療效果不佳等有關(guān)[13-15]。本次研究中，治療1個(gè)療程后的療效情況統(tǒng)計(jì)可見，完全緩解率為23.53%，部分緩解率為44.12%，穩(wěn)定率為25.49%，病情進(jìn)展率為6.86%；同時(shí)進(jìn)行治療后的ECOG評(píng)分以及LDH水平檢測(cè)，提示與基線信息比較，體力評(píng)分稍有改善、LDH增高者的比例也稍有減低，差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05；同時(shí)回顧性隨訪可見隨訪期間腫瘤的轉(zhuǎn)移率為42.16%，患者平均PFS為(188.19±40.90)天，男性的平均PFS水平低于女性，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05。比較治療后不同性別、年齡以及其他特征分布情況下的患者PFS水平，結(jié)果提示，年齡≥60歲者、男性以及基線ECOG評(píng)分高于2分、基線LDH水平增高和治療后LDH水平增高者的PFS分別更低，P<0.05。

綜上所述，年齡大的男性患者以及治療前身體狀況相對(duì)不良，LDH水平異常增高的Ⅲ期小細(xì)胞肺癌同期放化療干預(yù)的患者預(yù)后不良，PFS會(huì)更低。臨床工作中可以根據(jù)此上特征酌情指導(dǎo)治療干預(yù)。