自血穴位注射聯(lián)合H1RAS治療慢性蕁麻疹的系統(tǒng)評價

吳文國， 許鐺瀚， 龔廈莉， 賈超

（1.廣州中醫(yī)藥大學，廣東廣州 510006；2.廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405）

慢性蕁麻疹（chronic urticaria，CU）是一種臨床常見的變態(tài)反應性皮膚病，感染、勞累、精神緊張、肥大細胞的高敏性、自身免疫等均可導致CU的發(fā)生[1]。臨床表現(xiàn)為皮膚、黏膜出現(xiàn)大小不等的風團塊狀局限性水腫，并伴有瘙癢癥狀，每周至少發(fā)作兩次[2]，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。目前，組胺H1受體拮抗劑（H1 receptor antagonists，H1RAS）是慢性蕁麻疹的主要治療藥物[3]。通過競爭性地與H1受體結(jié)合從而抑制組胺發(fā)揮其生物學效應，有效緩解過敏癥狀。自血穴位注射是一種將患者自身靜脈血注入相關(guān)穴位中，使機體產(chǎn)生非特異性免疫功能的中醫(yī)療法，可有效增強患者自身免疫力，降低身體敏感性，從而實現(xiàn)治療蕁麻疹的目的[4]。目前，較多臨床研究表明，自血穴位注射聯(lián)合H1RAS治療CU療效可觀，但存在單個研究質(zhì)量較低、樣本量偏小等問題，難以有效評價自血穴位注射聯(lián)合H1RAS治療CU的療效及安全性。因此，本研究系統(tǒng)評價自血穴位注射聯(lián)合H1RAS治療CU的療效及安全性，以期為其臨床應用提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1檢索策略計算機檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、中國學術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺（Wanfang）和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）。文獻檢索僅限于中英文，英文檢索詞為chronic urticaria或urticaria或hives和autologous whole blood或autohemotherapy或autoblood point injection或self-blood therapy；中文檢索詞為自血穴位注射OR自血療法OR穴位OR腧穴AND自血OR靜脈血AND慢性蕁麻疹OR蕁麻疹OR癮疹OR風疹。采用主題詞結(jié)合自由詞的方式進行檢索，檢索策略經(jīng)過多次預檢索后確定。檢索時間為自建庫到2017年6月28日。

1.2文獻納入標準根據(jù)PICOS（Participants：研究對象；Intervention：干預措施；Control：對照；Outcome：結(jié)局指標；Study design：研究類型）原則，納入符合以下標準的文獻：（1）研究對象為慢性蕁麻疹患者，病程＞6周，不限性別，年齡；（2）干預措施為在對照組基礎(chǔ)上，聯(lián)合自血穴位注射（治療選穴、注射量和療程不限）；（3）對照組采用H1RAS；（4）結(jié)局指標為①總有效率：以癥狀積分下降指數(shù)（SSRI）為評判標準，SSRI=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%。痊愈：SSRI≥90%；顯效：90%＞SSRI≥60%；有效：60%＞SSRI≥30%；無效：SSRI＜30%?？傆行?（基本痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。②復發(fā)率=痊愈后復發(fā)的例數(shù)/痊愈例數(shù)×100%。③不良反應。（5）研究類型為隨機對照研究（RCTs），不論采取盲法與否，僅限中英文。

1.3文獻排除標準（1）半隨機或非隨機對照臨床研究文獻；（2）重復發(fā)表的文獻，文獻中數(shù)據(jù)不全、混亂的研究；（3）干預措施除自血穴位注射外含有其它中醫(yī)藥療法；（4）結(jié)局指標不含總有效率的研究。

1.4資料提取按照PRISMA流程圖，由2位研究者根據(jù)納入標準與排除標準獨立篩選文獻，并相互核對，有異議的文獻則與第三位研究人員協(xié)商討論解決。用事先設(shè)計的EXCEL資料提取表提取信息，內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息，包括作者和發(fā)表時間等；②研究對象的基本情況；③干預措施；④總有效率、復發(fā)率和不良反應的數(shù)據(jù)；⑤文獻的質(zhì)量評價和研究方法學信息。

1.5文獻評價根據(jù)Cochrane Handbook 5.0.1 RCT偏倚風險評估工具[5]評價納入研究的偏倚風險。主要條目有隨機方法、分配是否隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性（包括干預前基線水平是否一致，有無退出/失訪的報道和理由，是否進行了ITT意向分析）、選擇性報告研究結(jié)果（對死亡等安全性問題、陰性結(jié)果是否進行報道）和其他偏倚來源（包括基線不平衡，試驗提前終止等），每項評價結(jié)果分為低風險、不清楚和高風險。并用Jadad量表評價標準對納入文獻進行方法學質(zhì)量評分。

1.6統(tǒng)計分析采用Stata 14軟件對納入研究進行Meta分析，用TSA V0.9軟件進行試驗序貫分析（TSA）[6]。計數(shù)資料（總有效率及復發(fā)率）采用相對危險度（RR）及其95%置信區(qū)間（95%CI）；根據(jù)可能出現(xiàn)異質(zhì)性的研究特征（療程、治療方法不同等）進行亞組分析。采用χ2進行異質(zhì)性檢驗，若P≥0.05，I2≤50%則按固定效應模型進行Meta分析；若P＜0.05，I2＞50%則采用隨機效應模型進行Meta分析。隨后對不良反應進行描述性分析。采用Egger檢驗檢測發(fā)表偏倚，并采用非參數(shù)剪補法估計發(fā)表偏倚對研究結(jié)果的影響。采用敏感性分析檢驗結(jié)果的穩(wěn)定性。并對研究結(jié)果進行試驗序貫分析（TSA）。

2 結(jié)果

2.1文獻檢索結(jié)果共檢索得到相關(guān)文獻773篇，剔除重復文獻436篇，閱讀題目和摘要初篩排除267篇，剩余70篇可納入研究。下載全文復篩剔除57篇，最終納入定量合成Meta分析的文獻13篇[7-19]，共1 608例患者，全部都是中文文獻。具體檢索流程見圖1。

圖1 納入文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart for the literature screening

2.2納入研究試驗的基本特征納入的13篇[7-19]文獻均為RCT試驗，包括期刊論文12篇[7-18]，學位論文1篇[19]，發(fā)表時間為2008～2017年，所有病例均來自中國。納入的13個試驗均有詳細的納入標準與排除標準，病程均＞6周，年齡14～68歲，其中，試驗組841例，對照組767例。有6項研究[7，8，11，12，16，17]樣本量為100例及以上，其余都是小樣本研究。各有5個試驗使用氯雷他定[7，8，10，13，19]或者依巴斯汀[11，12，14-16]，各有1個試驗使用西替利嗪[9]、咪唑斯汀[17]或者奧洛他定[18]。共有11個試驗[7-11，13，14，16-19]報道了具體的自血穴位注射量，其中，1 mL/穴有7篇[9，13，14，16-19]，2 mL/穴有3篇[8，10，11]，5 mL/穴有1篇[7]。納入的13個試驗[7-19]均報道了總有效率；7個試驗[7-11，18，19]均記錄了復發(fā)率；8個試驗[7，10，12，13，16-19]報道了不良反應的發(fā)生情況。結(jié)果見表1。

2.3納入研究的質(zhì)量評價納入的13個試驗方法學普遍較低，Jadad評價高質(zhì)量文獻僅1篇[18]。納入的13篇文獻均提及“隨機”，其中4個試驗[8，13，18，19]采用隨機數(shù)字表；所有試驗均未提及分配隱藏；納入研究均未交代是否使用盲法；僅1個試驗[18]具體報告脫落人數(shù)和理由，但均未采用意向性分析；納入研究均不存在選擇性報告結(jié)局指標；所有文獻均沒有其他偏倚來源。結(jié)果見表2。

2.4結(jié)果分析

2.4.1 總有效率分析 共有13項研究[7-19]納入分析，共1 608例樣本，研究間存在同質(zhì)性（I2=1%，P=0.436），采用固定效應模型進行合并分析。結(jié)果顯示，與單用H1RAS相比，聯(lián)用自血穴位注射治療CU的總有效率增加25%。[RR=1.25，95%CI（1.19，1.32），P＜0.001]，結(jié)果見圖2。

2.4.2 復發(fā)率分析 共有7項研究[7-11，18，19]納入分析，共402例樣本，研究間存在同質(zhì)性（I2=0%，P=0.805），采用固定效應模型進行合并分析。結(jié)果顯示，與單用H1RAS相比，聯(lián)用自血穴位注射治療CU的復發(fā)率下降30%[RR=0.30，95%CI（0.22，039），P＜0.001]，結(jié)果見圖3。

2.4.3 亞組分析 以自血穴位注射量、療程、H1RAS類別3個特征對總有效率、復發(fā)率進行亞組分析。結(jié)果顯示，自血穴位注射聯(lián)用H1RAS在除西替利嗪或奧洛他定亞組的其他亞組中均增加了CU治療的總有效率，在所有亞組中均減少了CU的復發(fā)率，差異均有統(tǒng)計學意義（PZ＜0.05）。進一步分析異質(zhì)性來源，自血穴位注射聯(lián)用H1RAS治療CU在療程4～8周亞組[9，14，15]中存在異質(zhì)性（I2＞50%），其余亞組均不存在異質(zhì)性（I2≤50%），結(jié)果見表3。

2.4.4 自血穴位注射量分析 11個試驗[7-11，13，14，16-19]Meta分析結(jié)果表明，自血穴位注射聯(lián)用H1RAS治療CU在1 mL/穴、2 mL/穴、5 mL/穴亞組中均增加了總有效率（PZ＜0.001），且隨注射量增加而增加。當穴位注射量為5 mL/穴時療效最佳[RR=1.214（1.034，1.420），P＜0.05]。7個試驗[7-11，18，19]Meta分析結(jié)果表明，自血穴位注射聯(lián)合H1RAS在1 mL/穴、2 mL/穴、5 mL/穴亞組中均降低了復發(fā)率（PZ＜0.001），且隨注射量增加而減少。當穴位注射量為5 mL/穴時，復發(fā)率下降程度最大[RR=0.434（0.237，0.794），P＜0.05]?？梢姡徽撝委煹目傆行驶蚴菑桶l(fā)率都與自血穴位注射量有關(guān)，注射量越大，總有效率越高，復發(fā)率越低。

表1 納入研究的基本特征Table 1 The generaldata of the included studies

表1 納入研究的基本特征Table 1 The generaldata of the included studies

T：治療組；C：對照組

納入研究周宏2008[7]許仕軍2017[8]N T C 病程（t/年）注射穴位C 療程Jadad評分（s/分）93 85單側(cè)足三里4周隨訪時間4周68 68 8周2個月盧秀儀2017[9]40 40平均年齡（n/歲）34.3/28.0 32.6±3.2/35.6±3.8 29.4±8.5/29.3±8.6 17.83/25.00 1.12±0.23/1.22±0.28 2.45±0.71/2.39±0.72 4周3個月陽媚2012[10]趙雪勤2014[11]陳敏2013[12]湯勇2017[13]高敏堅2014[14]羅穎興2016[15]萬遠芳2014[16]黃娟2009[17]李小莎2016[18]余婉燕2011[19]40 40 33.7/34.1 1.7/1.8雙側(cè)足三里雙側(cè)肺腧、膈腧（或血海、曲池）曲池、血海4周3個月57 49未提及未提及雙側(cè)足三里8周3個月60 40 6個月未提及40 40 4周未提及30 30雙側(cè)足三里雙側(cè)足三里、曲池辨證取穴4周結(jié)局指標總有效率、復發(fā)率、不良反應總有效率、復發(fā)率總有效率、復發(fā)率總有效率、復發(fā)率、不良反應總有效率、復發(fā)率總有效率、不良反應總有效率、不良反應總有效率未提及47 47辨證取穴4周未提及50 50未提及36.4±13.1/35.5±12.7 32.7±2.17/33.5±2.88 35.1±11.6/35.9±11.8未提及未提及4.43±2.05/4.59±2.09 0.63±0.11/0.53±0.11 0.93±0.63/0.88±0.98未提及3個月未提及238200 8周6個月48 48 12周6個月30 30 33.7/32.3 37.2±6.5/37.2±6.5 26.9±8.57/27.0±8.73 0.69/0.65 0.80±0.27/0.81±0.28 0.86±0.52/0.87±0.50雙側(cè)足三里雙側(cè)足三里、曲池雙側(cè)曲池、血海肺腧、膈腧、曲池、血海干預措施T穴位自血5 mL/穴，1次/周+對照穴位自血2 mL/穴，1次/周+對照穴位自血1 mL/穴，每2 d 1次+對照穴位自血2 mL/穴，4次/周+對照穴位自血2 mL/穴，2次/周+對照穴位自血2.5～4 mL/穴，1次/周+對照穴位自血1 mL/穴，2次/周+對照穴位自血1 mL/穴，每3 d 1次+對照穴位自血1～2 mL/穴，1～2次/周+對照穴位自血1 mL/穴，1次/周+對照穴位自血1 mL/穴，1次/周+對照穴位自血1 mL/穴，2次/周+對照穴位自血1 mL/穴，每2 d 1次+對照氯雷他定5 mg/d氯雷他定8.8 mg/d西替利嗪1 mg/d氯雷他定5 mg/d依巴斯汀10 mg/d依巴斯汀20 mg/d氯雷他定8.8 mg/d依巴斯汀20 mg/d依巴斯汀10 mg/d依巴斯汀10 mg/d咪唑斯汀10 mg/d奧洛他定5 mg/d氯雷他定10 mg/d 4周總有效率總有效率、不良反應總有效率、不良反應總有效率、復發(fā)率、不良反應總有效率、復發(fā)率、不良反應3個月1 2 1 1 1 2 2 2 1 2 1 3 2

表2 納入研究的方法學質(zhì)量評價Table 2 The methodological quality assessment of the included studies

圖2 自血穴位注射聯(lián)合H1RAS與CU治療總有效率的風險關(guān)系森林圖Figure 2 Risk-related forest plot of the total effective rate for CU treated by AWB acupoint injection combined with H1RAS

圖3 自血穴位注射聯(lián)合H1RAS與慢性蕁麻疹復發(fā)率的風險關(guān)系森林圖Figure 3 Risk-related forest plot of the recurrence rate for CU treated by AWB acupoint injection combined with H1RAS

2.4.5 療程分析 13個試驗[7-19]Meta分析結(jié)果顯示，自血穴位注射聯(lián)用H1RAS在＜4周、4～8周、8～12周、＞12周亞組中均增加了CU治療的總有效率（PZ＜0.001），且當療程達到12周及以上時療效最佳，總有效率增加41%[RR=1.408（1.201，1.652），P＜0.001]。7個試驗[7-11，18，19]Meta分析顯示，自血穴位注射聯(lián)合H1RAS在＜4周、4～8周、8～12周、＞12周亞組中均降低了CU的復發(fā)率（PZ＜0.05），且當療程＜4周時復發(fā)率下降程度最大[RR=0.359（0.220，0.587），P＜0.05]?？梢?，不論治療的總有效率或是復發(fā)率都與療程長短有關(guān)，且當療程＞12周時，總有效率最大。

2.4.6 組胺H1受體拮抗劑分析 13個試驗[7-19]Meta分析顯示，自血穴位注射聯(lián)用氯雷他定、依巴斯汀、咪唑斯汀均增加了CU治療的總有效率（PZ＜0.001），且當其聯(lián)用氯雷他定或依巴斯汀時總有效率均增加超過20%[氯雷他定：1.21（1.10，1.34），P＜0.001；依巴斯?。?.27（1.10，1.46），P＜0.001]，但當其聯(lián)用西替利嗪、奧洛他定時，差異無統(tǒng)計學意義（PZ＞0.05）。7個試驗[7-11，18，19]Meta分析顯示，自血穴位注射聯(lián)用氯雷他定、西替利嗪、依巴斯汀、奧洛他定均降低了慢性蕁麻疹的復發(fā)率（PZ＜0.05），且聯(lián)用氯雷他定或依巴斯汀時復發(fā)率下降程度均超過30%[氯雷他定：0.32（0.22，0.46），P＜0.001；依巴斯?。?.31（0.19，0.51），P＜0.001]?？梢?，自血穴位注射聯(lián)用氯雷他定或者依巴斯汀均能較好地增加總有效率或降低復發(fā)率。

2.5不良反應有4個試驗[12，13，16，17]只報道了治療組的不良反應，主要表現(xiàn)為注射穴位紅腫熱痛的現(xiàn)象，發(fā)生率為14.2%（55/388），可自行緩解。有4個試驗[7，10，18，19]同時報道治療組與對照組的不良反應，均出現(xiàn)嗜睡、口干、乏力或胃腸道不適，其中，治療組的發(fā)生率為10.9%（23/211），對照組為13.3%（27/203），均能耐受。但治療組又可引起注射穴位出現(xiàn)酸脹感、輕度瘀斑，發(fā)生率為6.16%（13/211），可自行緩解?？梢姡匝ㄎ蛔⑸淇梢越档虷1RAS引起的不良反應，但可引起注射穴位的不適感。

2.6發(fā)表偏倚和敏感性分析自血穴位注射聯(lián)用H1RAS治療CU療效的Egger檢驗（P=0.051＞0.05）表明不存在明顯的發(fā)表偏倚，Egger檢驗圖截距為1.22（-0.006，2.448），斜率為0.098。剪補法合并效應RR=1.20，[95%CI（1.14，1.26）]，結(jié)果沒有發(fā)生逆轉(zhuǎn)，提示此Meta分析的結(jié)果比較穩(wěn)定。對納入的研究逐個剔除進行敏感性分析后，剔除前后結(jié)果沒有發(fā)生逆轉(zhuǎn)。說明整個研究結(jié)果較為可信，結(jié)果見圖4。

表3 自血穴位注射聯(lián)用H1RAS與慢性蕁麻疹總有效率、復發(fā)率關(guān)系的亞組分析Table 3 Subgroup analysis of the relationship between AWB acupoint injection combined with H1RAS and the total effective rate and recurrence rate of CU

2.7試驗序貫分析設(shè)定Ⅰ類錯誤概率為α=0.05，Ⅱ類錯誤概率為β=0.2，以樣本量為期望信息值（required information size，RIS），對總有效率進行序貫分析。根據(jù)自血穴位注射聯(lián)用H1RAS治療CU總有效率的Meta分析結(jié)果，合并相對危險度減少率為-25%，對照組陽性事件發(fā)生率為68.8%。對13項研究進行序貫分析，結(jié)果如圖5所示：累計的Z值（Z-curve）在納入第1個研究[7]后即穿過了傳統(tǒng)界值和TSA界值，雖未達到RIS但不需更多的試驗證明，提前得到肯定的結(jié)論。之后納入的研究均穿過了傳統(tǒng)界值和TSA界值，進一步說明自血穴位注射聯(lián)用H1RAS治療CU能有效提高總有效率。

（續(xù)表3）

圖4 自血穴位注射聯(lián)用H1RAS治療慢性蕁麻疹Egger檢驗結(jié)果Figure 4 Egger test results of AWB acupoint injection combined with H1RAS for the treatment of CU

3 討論

3.1臨床療效及安全性分析①總有效率與復發(fā)率：Meta分析結(jié)果表明，與單用H1RAS比較，聯(lián)用自血穴位注射治療CU的總有效率增加25%，復發(fā)率下降30%。試驗序貫分析（TSA）進一步說明，自血穴位注射聯(lián)合H1RAS能提高CU治療的總有效率；②不良反應：自血穴位注射可以降低H1RAS引起的不良反應，但會引起注射穴位的不適感；③不論治療的總有效率或復發(fā)率都與自血穴位注射量有關(guān)，注射量越大，總有效率越高，復發(fā)率越低；④不論治療的總有效率或復發(fā)率都與療程長短有關(guān)，且當療程＞12周時，總有效率最大；⑤自血穴位注射聯(lián)用氯雷他定或者依巴斯汀均能較好地增加總有效率或降低復發(fā)率。

3.2局限性本研究雖然電子檢索出700多篇文獻，但最終納入的文獻數(shù)量少且都是中文文獻，可能引起發(fā)表偏倚。其中，有關(guān)自血穴位注射治療CU的英文文獻少見，且多是研究其對不同蕁麻疹類型的療效；中文文獻多是未經(jīng)選穴的自血療法。這可能是由于檢索詞不夠具體，造成了過度檢索；同時，檢索語言限制為中英文，可能造成了其他語言的漏檢所引起。同時，納入研究的方法學質(zhì)量普遍較低，原因可能是CU作為一種反復發(fā)作的慢性疾病，患者入院時間分散，難以進行統(tǒng)一的隨機分組和設(shè)計盲法，且自血穴位注射的特殊性也容易造成盲法的破壞。

圖5 自血穴位注射聯(lián)用H1RAS治療慢性蕁麻疹總有效率的試驗序貫分析Figure 5 Sequential analysis of the totaleffective rate of AWB acupoint injection combined with H1RAS for the treatment of CU

3.3對臨床研究的啟示

3.3.1 基于系統(tǒng)評價結(jié)果的療效評定 Meta分析結(jié)果表明，與單用H1RAS比較，聯(lián)用自血穴位注射治療CU可明顯增加總有效率，降低復發(fā)率和H1RAS引起的不良反應。臨床應盡可能開展大樣本、高質(zhì)量、長期隨訪的RCT，以期系統(tǒng)評價后作為可靠證據(jù)進一步指導臨床治療。

3.3.2 穴位注射臨床試驗的設(shè)計 穴位注射臨床試驗與一般的藥物臨床試驗不同，不同的治療選穴、針具、行針手法、療程及其他輔助手法都可能直接影響治療的效果。該系統(tǒng)評價中，臨床研究設(shè)計存在以下幾個問題：①干預措施治療選穴、操作方法及輔助措施不統(tǒng)一，多是根據(jù)醫(yī)師個人經(jīng)驗選穴，且療程不一，可重復性差；②部分研究未進行隨訪期研究，因此自血穴位注射聯(lián)用H1RAS治療CU的療效持續(xù)時間或復發(fā)等情況難以明確；③眾多研究集中于自血穴位注射聯(lián)用H1RAS的療效優(yōu)勢，并未分析不同療法的經(jīng)濟因素，CU作為一種慢性疾病，若長期服用西藥，經(jīng)濟花費不菲，而中醫(yī)藥以簡便效廉為特色，此經(jīng)濟優(yōu)勢同樣不可忽視；④納入文獻的療效評價是依據(jù)主觀的癥候積分評定，大部分文獻未采用相關(guān)理化指標（血清Ig或IL檢測）；⑤大部分文獻納入對象均未提及自體皮膚試驗（ASST）陽性與否，自血穴位注射對不同類型的CU療效如何尚不得知。

綜上，自血穴位注射聯(lián)合H1RAS可明顯增加慢性蕁麻疹治療的總有效率，降低復發(fā)率和H1RAS引起的不良反應，值得臨床推廣。