阿爾茨海默病新藥：中國原研另辟蹊徑

周潔

2019年11月3日，新藥主要發(fā)明人、中科院上海藥物所研究員耿美玉向記者展示新藥樣品模型。

“那是一條路，崎嶇的路上，真的蠻孤獨的，真的蠻孤獨的。”說此話時，在阿爾茨海默癥藥物研究上付出22年時光的耿美玉教授，面對媒體鏡頭眼含熱淚。

如今，這份孤獨終于有了回報。

11月2日晚間，國家藥監(jiān)局官網(wǎng)發(fā)布消息，國家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)了甘露特鈉膠囊（商品名“九期一@”，代號GV-971）上市注冊申請，用于輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認知功能。

這款中國原創(chuàng)、國際首個靶向腦-腸軸的阿爾茨海默病治療新藥，由中國海洋大學(xué)、中科院上海藥物研究所、上海綠谷制藥有限公司研發(fā)，這款新藥的上市，填補了全球阿爾茨海默病治療領(lǐng)域17年無新藥上市的空白。

17年阿爾茨海默病領(lǐng)域

無新藥

阿爾茨海默癥，是比癌癥更為難治的不治之癥，也被認為最讓患者失去尊嚴(yán)的疾病。

這種俗稱老年癡呆的病癥，是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，患者會出現(xiàn)記憶力減退、語言障礙、反應(yīng)遲鈍、迷路、精神行為異常等現(xiàn)象，疾病后期，患者甚至不認識自己的親人，智能、語言功能完全喪失，他們變得緘默不語、臥床不起、屈曲性截癱、大小便失禁……

有數(shù)據(jù)顯示，2018年全世界有近5000萬老人患有阿爾茨海默癥，每3秒鐘，就有1位患者產(chǎn)生;而中國是阿爾茨海默病的重災(zāi)區(qū)，估計有1000萬患者，隨著人口老齡化加速，預(yù)計到2050年我國患者將達4000萬，用藥規(guī)模超過300億元。

阿爾茨海默癥已成為僅次于心臟病、癌癥以外，導(dǎo)致老年人死亡的第三大殺手。

雖然阿爾茨海默癥患者數(shù)量眾多，但全球用于治療阿爾茨海默癥的藥物目前只有寥寥數(shù)款。數(shù)據(jù)顯示，2018年全球在研阿爾茨海默癥藥物項目共計112個，Ⅲ期臨床26個，Ⅱ期臨床63個，Ⅰ期臨床23個，其中疾病修正療法占比63%。

失敗一直是這一領(lǐng)域的主旋律。有業(yè)內(nèi)人士表示，全球阿爾茨海默癥藥品研發(fā)成本已經(jīng)高達2000多億美元，卻大多宣告失敗。自2002年乙酰膽堿酯酶抑制劑上市以來，這一領(lǐng)域再無新藥上市，至今已有17年。

正是在這樣的背景下，九期一@的成功上市，給阿爾茨海默病患者帶來了新的希望，也是中國科研人員在創(chuàng)新藥物研發(fā)領(lǐng)域的新貢獻。新藥獲批上市的消息一出，已經(jīng)有不少患者家屬咨詢醫(yī)生和媒體，希望早日用到有效的新藥，減輕阿爾茨海默癥患者自己和家人的痛苦。

九期一@的Ⅲ期臨床試驗長達4年，主要牽頭研究者、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心教授肖世富表示，“它是全世界第一個純安慰劑對照時間最長達到9個月的安慰劑對照研究。”根據(jù)之前Ⅱ期試驗的經(jīng)驗，Ⅲ期試驗在診斷標(biāo)準(zhǔn)方面更加嚴(yán)謹(jǐn)，入組更加嚴(yán)格，招募病人更加困難，入組篩選失敗率基本達到50%。

國家藥監(jiān)部門考慮到阿爾茨海默病患者數(shù)量龐大，并且是基于現(xiàn)在已經(jīng)完成的大鼠致癌試驗結(jié)果，未發(fā)現(xiàn)藥品相關(guān)的致癌毒性，因此允許優(yōu)先審批上市，同時需要在3個月內(nèi)補交正式報告。

“主要療效指標(biāo)像考試一樣，認知功能量表（ADAS-Cog）評分整體改善是2.54分，如果病情偏重一點，改善將近5分，更加明顯。比照做了6個月安慰劑研究的有代表性的藥物多奈哌齊，全世界做了34項雙盲隨機對照研究，在觀察半年的時候評分改善2.01分，相對來說‘九期一在9個月的時間能夠改善2.54分，我個人認為達到了非常滿意的療效。”

2.54分

相對來說“九期一”在9個月的時間能夠改善2.54分，我個人認為達到了非常滿意的療效。

此外，許多人對于國家藥品監(jiān)督管理局文件中“有條件批準(zhǔn)”九期一@上市感到不解，究竟何為“有條件批準(zhǔn)上市”？

中國科學(xué)院上海藥物所學(xué)術(shù)所長、國家I類新藥九期一@主要發(fā)明人耿美玉研究員解釋稱，目前，九期一@的大鼠長期致癌試驗結(jié)果數(shù)據(jù)統(tǒng)計已全部完成，未發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的致癌風(fēng)險，但試驗的正式報告尚未完成提交。常規(guī)來講，一個藥物所有資料全部正式報告完成之后才可以提交并發(fā)新藥證書，但是國家藥監(jiān)部門考慮到阿爾茨海默病患者數(shù)量龐大，并且是基于現(xiàn)在已經(jīng)完成的大鼠致癌試驗結(jié)果，未發(fā)現(xiàn)藥品相關(guān)的致癌毒性，因此允許優(yōu)先審批上市，同時需要在3個月內(nèi)補交正式報告。

“新藥研發(fā)是一個長期過程，需要在更多患者當(dāng)中得到驗證，現(xiàn)在的基礎(chǔ)研究也還是冰山一角。接下來會按照國家藥監(jiān)局的要求，做新藥上市之后的再評價以及真實世界的研究。”耿美玉說。同時，中國科學(xué)院上海藥物所和綠谷制藥也正在積極推進國際多中心臨床研究，目前美國FDA和歐洲EMA都已經(jīng)完成第一次的預(yù)答辯溝通工作。

另辟蹊徑治療腦內(nèi)疾病

由于發(fā)病機制尚不明確，阿爾茨海默癥治療多年來一直存在臨床治療難點，“只有找到發(fā)病機制，才能阻斷疾病進展，明顯改善癥狀。而從目前來看，其病因包括遺傳、外傷、腦炎病史等，也可能與精神和情緒相關(guān)聯(lián)，病因是很復(fù)雜的。由此可見其治療也需要多角度、多靶點的臨床研究。”上海交大醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科鄧鈺蕾醫(yī)生在接受媒體采訪時表示。

此前，醫(yī)學(xué)界普遍通過腦脊液內(nèi)淀粉樣蛋白 （β-amyloid protein， Aβ） 和tau蛋白的含量判斷患者是否患有阿爾茨海默癥。因此在過去幾十年中，全球各大公司的研發(fā)幾乎也都圍繞著β淀粉樣蛋白假說和Tau蛋白假說的理論進行通路開發(fā)。

1997年，耿美玉從東京大學(xué)留學(xué)回國，在中國海洋大學(xué)海洋藥物研究所建立了獨立的課題組。基于阿爾茨海默癥病程進展關(guān)鍵分子β淀粉樣蛋白聚集及其神經(jīng)毒性產(chǎn)生均需內(nèi)源性糖鏈參與這一病理基礎(chǔ)的認識，耿美玉開始了阿爾茨海默癥藥物研究。她帶領(lǐng)團隊從海藻提取物中找到一種有效成分，實驗證明對阿爾茨海默病有效。GV-971是課題組當(dāng)年獲得的第一個抗阿爾茨海默癥的活性分子，因此將它命名為“971”。

雖然971在動物實驗中表現(xiàn)良好，但耿美玉始終不能解釋藥物的作用機制。為了解釋藥物為什么有效，之后的20多年里，耿美玉從沒有想過放棄。她不知疲倦地不斷推翻自己、推翻權(quán)威，上報到國家藥監(jiān)局的研究資料一共179箱，53萬頁。

耿美玉團隊研究發(fā)現(xiàn)，在阿爾茨海默病的發(fā)展過程中，腸道菌群失衡，導(dǎo)致外周血中的“苯丙氨酸”和“異亮氨酸”的兩種代謝物質(zhì)異常積累，它會誘導(dǎo)外周促炎性細胞（Th1）的分化和增殖，并促進它們侵潤入腦。而一旦這種細胞侵潤入腦，就會和腦內(nèi)原有的M1型小膠質(zhì)細胞共同活化，從而導(dǎo)致與阿爾茨海默病相關(guān)的神經(jīng)炎癥發(fā)生。

11月3日，上海市政府舉行新聞發(fā)布會，披露新藥研發(fā)過程。

因此，九期一@的作用機制就是通過重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產(chǎn)物的異常增多，減少外周及中樞炎癥，降低β淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白過度磷酸化，從而改善認知功能障礙。

靶向腦-腸軸的這一獨特作用機制，為深度理解九期一@臨床療效提供了重要科學(xué)依據(jù)。九期一@也是國際首個靶向腦-腸軸的阿爾茨海默病治療新藥。

近年來，隨著科學(xué)家對于腸道微生物的不斷研究，發(fā)現(xiàn)倡導(dǎo)微生物與人體多種疾病有著密切的聯(lián)系。大量研究表明，胃腸道菌群與代謝性疾病（肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝等）、腦血管疾病、神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病、腫瘤等有著密切的關(guān)系。

“關(guān)于阿爾茨海默病和腸道菌群的報道有，但不多。腸道和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的相關(guān)研究算是一個新興領(lǐng)域，還沒占據(jù)主流，但正在受到越來越多的關(guān)注。”綠谷制藥生物部高級總監(jiān)張靖表示，“在阿爾茨海默病轉(zhuǎn)基因小鼠上，我們監(jiān)測了其發(fā)病全周期的腸道菌群變化，并通過抗生素處理去除腸道菌群，移植好的菌群、壞的菌群等研究手段，證明菌群的紊亂可以誘導(dǎo)阿爾茨海默病相關(guān)神經(jīng)炎癥，導(dǎo)致認知功能下降。進一步深入研究發(fā)現(xiàn)，這一作用是通過菌群的特定代謝產(chǎn)物進入血液，影響外周免疫細胞，外周免疫細胞進而侵入大腦而實現(xiàn)的，從而證實腸道菌群紊亂是阿爾茨海默病的重要發(fā)病機制。”

她表示，團隊通過小鼠實驗找到關(guān)鍵的因果證據(jù)，有真實試驗數(shù)據(jù)支撐，將來還會在患者身上進一步確證。

創(chuàng)新機制助推新藥上市

九期一@的成功上市，是研究團隊22年苦心研究的結(jié)晶，也是上海創(chuàng)新策源能力不斷提升的重要標(biāo)志。

以往，我國藥品注冊與生產(chǎn)兩大環(huán)節(jié)被“捆綁”在一起，僅允許具有《藥品生產(chǎn)許可證》的生產(chǎn)企業(yè)在取得藥品批準(zhǔn)文號，經(jīng)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認證后，方可生產(chǎn)該藥品。

2015年11月，我國10個省市被批準(zhǔn)開展藥品上市許可持有人制度（MAH）試點，新規(guī)允許藥品生產(chǎn)許可與上市許可分離，允許藥品研發(fā)機構(gòu)、科研人員作為藥品注冊申請人，提交藥物臨床試驗申請、藥品上市申請，在取得藥品上市許可及藥品批準(zhǔn)文號后，成為藥品上市許可持有人。

此次九期一@獲批上市，正是上海在全國率先試點藥品上市許可持有人制度（MAH）、推動創(chuàng)新研發(fā)成果快速上市的成功案例之一。

此次九期一@獲批上市，正是上海在全國率先試點藥品上市許可持有人制度（MAH）、推動創(chuàng)新研發(fā)成果快速上市的成功案例之一。

據(jù)悉，九期一@的上市路上，得到上海市委市政府高度重視，市藥監(jiān)局在市場監(jiān)管局指導(dǎo)下，積極推進九期一@上市工作，主動與國家藥監(jiān)局溝通，跨前服務(wù)，在產(chǎn)品注冊、資料申報、審評核查等方面做好協(xié)調(diào)指導(dǎo)。國家藥監(jiān)部門優(yōu)化審評流程，整個過程實現(xiàn)了提前介入、滾動提交、隨到隨審、并聯(lián)審批和同步核查，大大縮短了審批時間，在不到一年的時間里完成了從受理到審批的全過程。

在11月3日舉行的上海市政府新聞發(fā)布會上，上海市副市長吳清表示，上海將以九期一@研發(fā)成功與獲準(zhǔn)上市為重要契機，吸收和借鑒寶貴經(jīng)驗，積極推進上海生物醫(yī)藥科技創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)發(fā)展，全力加快建設(shè)具有全球影響力的科技創(chuàng)新中心。“打通藥物創(chuàng)新研發(fā)的最后一公里，將進一步簡化創(chuàng)新藥品和高端醫(yī)療器械進入醫(yī)院的招投標(biāo)流程，加快推進重點創(chuàng)新產(chǎn)品應(yīng)用推廣，爭取讓好藥更好、更早地造福百姓。”

耿美玉率領(lǐng)的團隊堅持22年，在中國海洋大學(xué)、中科院上海藥物所與上海綠谷制藥的接續(xù)努力下，成功研發(fā)治療阿爾茨海默癥新藥。

截至2019年10月底，上海市已有54家申請單位提交131個品種的MAH試點申請，其中有31個屬于尚未在國內(nèi)外上市的1類創(chuàng)新藥。已有90個品種獲批成為MAH試點品種，63個品種獲得上市許可。

吳清指出，上海將全力推進醫(yī)保、人才等各個方面的政策，為新藥研制和生產(chǎn)銷售提供支持。

據(jù)悉，九期一@即將于11月7日投產(chǎn)，并于12月29日前把藥物供應(yīng)到全國，有需要的患者可以憑醫(yī)生處方去各大藥房購買。

目前，這一藥物價格正在制定。綠谷制藥董事長呂松濤表示：“既要讓老百姓吃得起，也要在國際上有競爭力。”

“為了滿足更多患者的需求，上海市已經(jīng)在張江科學(xué)城向綠谷制藥提供40畝生產(chǎn)建設(shè)用地，我們爭取今年年內(nèi)動工，計劃3年建成。到時候，這個工廠可以滿足每年200萬患者的用藥需求。”呂松濤稱，這個工廠是完全按照美國GMP標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計的，建成之時，也許九期一@在美國的新藥上市申請就能夠成功獲批。未來，新藥將從張江出口到全球。