母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤三例臨床及病理分析

張 晶 李艷秋 黃長征

母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤(blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm，BPDCN)是一種罕見血液系統腫瘤。最早報道于1994年，之后在世界各地陸續有少量病例報道。WHO(2008)造血與淋巴組織腫瘤分類標準中將其正式作為一種單獨類型劃歸為急性髓系白血病及相關前體細胞腫瘤類別中，現報道3例以皮膚首發的BPDCN，結合相關文獻復習探討其腫瘤起源、臨床特征、病理特征、免疫表型、鑒別診斷與預后等。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 報道2014年1月至2019年1月武漢協和醫院收治的3例BPDCN。例1:72歲，無癥狀性皮膚損害 1年。軀干四肢可見斑塊，部分融合，背部可見瘀斑樣損害，伴雙側腋下及腹股溝淋巴結腫大(圖1a，1b);例2：93歲，女性，瘙癢性皮損3個月就診。軀干、四肢對稱分布暗紅色丘疹、結節，觸之浸潤感，全身淺表淋巴結未觸及腫大(圖2a，2b)；例3：79歲，男性，無癥狀皮膚損害8個月，肩背部、雙下肢紫紅色結節，觸之明顯浸潤感，全身淺表淋巴結未觸及腫大(圖3a)。

1.2 方法 皮膚活檢標本4%中性甲醛固定，常規切片后HE染色，同時行免疫組化及EB病毒編碼RNA(EBER)原位雜交。免疫組化采用EnVision法，所用CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD20、CD30、CD68、CD56、CD117、CD123、CD163、MP0、TdT、CD99、Bcl-2、Bcl-2、TCL-1、Ki-67等試劑均為福建邁新生物技術開發有限公司產品。免疫組化和原位雜交染色步驟按照試劑說明書進行，所有染色均設陰、陽性對照。

2 結果

2.1 組織病理特征 3例共同特點為：腫瘤細胞累及真皮全層及皮下脂肪呈彌漫性浸潤，未累及表皮，真表皮之間形成特征性無浸潤帶，腫瘤細胞中等大小，較一致，核質比高，核圓形或不規則，染色質細膩，可見明顯小核仁，核分裂象易見，未見明顯血管周圍侵犯(圖1c，2c，2d，3b，3c)。

2.2 免疫表型 3例共同特點：3例BPDCN患者腫瘤細胞均不表達或少量表達CD20、CD79a、CD3、CD5等B、T細胞標志物，髓系標志物MPO均陰性，而CD4、CD56、CD123均陽性。 3例均CD43陽性。2例患者腫瘤細胞增殖活性均較高，Ki-67指數均>80%，1例Ki-67為40% (圖1d～1h，2e～2i，3d～3h)。

2.3 EBER 原位雜交結果3例BPDCN患者EBER原位雜交均為陰性。

圖1 1a：例1胸腹部可見彌漫暗紅色浸潤性斑塊；1b:背部可見瘀斑樣損害；1c：可見真皮內彌漫浸潤淋巴樣細胞，并可核深染的異性細胞(HE,×400)；1d:CD4陽性(免疫組化，×100)；1e:CD56彌漫強陽性(免疫組化，×100)；1f:CD123彌漫陽性(免疫組化，×100)；1g: CD43彌漫強陽性(免疫組化，×100)；1h: Ki-67 約40%陽性(免疫組化，×100)

圖2 2a,2b:軀干、四肢可見對稱分布彌漫分布淡紅色丘疹、結節，觸之浸潤感；2c:真皮及皮下可見彌漫浸潤中等大小淋巴樣細胞，大小較一致，并可見核異型及分裂象，真表皮處可見無浸潤帶(HE,×40);2d：淋巴樣細胞并可見明顯核異型及分裂象(HE,×400);2e: CD4彌漫陽性(免疫組化,×40);2f: CD56彌漫強陽性(免疫組化，×200);2g: CD123彌漫陽性(免疫組化,×200);2h: CD43彌漫強陽性(免疫組化,×200);2i: Ki-67約80%陽性(免疫組化，×200)

圖3 3a：四肢可見大小不等紫紅色浸潤性斑塊，結節;3b:真皮內彌漫浸潤淋巴樣細胞，真表皮交接處可見無浸潤帶(HE,×40);3C:淋巴樣腫瘤細胞可見明顯核異性(HE,×400);3d:CD4 彌漫強陽性(免疫組化,×200);3e:CD56彌漫強陽性(免疫組化,×200);3f:CD123陽性(免疫組化,×200);3g:CD43陽性(免疫組化,×200);3h:Ki-67約90%(免疫組化,×200)

2.4 血常規及骨髓穿刺結果 3例血常規及骨髓穿刺結果均無明顯異常。

2.5 治療及預后 例1及例3患者經確診接受CHOP方案化療(環磷酰胺、阿霉素、長春新堿和潑尼松)，其中例1患者經治療好轉，不久后皮疹復發，患者放棄治療，電話隨訪已故；例3患者至今健在；例2患者放棄治療，診斷后約2年電話隨訪，已故。

3 討論

BPDCN十分罕見，最初認為其來源于母細胞性自然殺傷(NK)細胞，因此在2001年版世界衛生組織(WHO)造血與淋巴組織腫瘤病理學和遺傳學分類中將其命名為母細胞性 NK 細胞淋巴瘤(blastic NK-cell lymphoma)[1]。后來證實BPDCN起源自異常的漿細胞樣樹突細胞(PDC)，后分子和遺傳學研究結果顯示其來PDC前體，后研究發現，PDC起源于樹突細胞(DC)的前體。2008年世界衛生組織(WHO)分類將該腫瘤列為急性髓系及其相關性前驅細胞性腫瘤類別[2]。因BPDCN與髓系腫瘤相關，兩者的形態學和免疫表型較相似，認為其可能與造血干細胞或髓系/淋巴細胞系前驅細胞的基因突變有關[3,4]，也有研究通過基因表達譜和芯片比較基因組雜交技術發現BPDCN與髓系白血病之間具有顯著差別[5]。還有，PDC在皮膚中常常很少或缺乏，但大部分BPDCN卻出現皮膚累及，有些病例甚至僅有皮膚累及。這些現象反映了BPDCN具有譜系之間的可塑性和靈活性。因此，BPDCN的起源問題及其與髓系細胞或腫瘤之間的關系還有待于進一步研究。

BPDCN可發病于任何年齡，最常出現在中老年人。中位年齡65歲，男女比例3∶1，本文3例中，2例男性，1例女性，均為大于70歲以上的老年患者；BPDCN易累及皮膚，70%～85%的病例以皮膚病變為首發表現[6-8]，累及骨髓及淋巴結常見，亦有軟組織、周圍血甚至中樞神經系統都可同時受累，還有縱隔、胰腺受累的報道[9,10]。Rauh等[11]研究顯示，無皮膚累及的腫瘤患者中位存活時問變短、貧血程度更嚴重以及趨向白細胞數量增多。而有皮膚累及的患者年齡較大、更常見縱隔腫塊和血小板減少[12]。BPDCN的臨床特征和進展模式主要有兩種類型[7,9]，80%患者主要以惰性皮膚病變開始，皮膚表現主要為暗紅色或紫紅色斑塊、結節，可見瘀斑樣損害，皮疹可局限，可泛發。另一種(約20%患者)表現為急性白血病特征，發病開始即累及全身；本文例1和例3表現為經典紫紅色斑塊，結節，其中例1伴有背部瘀斑樣損害；例2表現為急性白血病樣泛發性皮損。另外，BPDCN皮損有時可表現類似炎性皮膚病，如扁平苔蘚、銀屑病等，若老年患者反復規律治療無效，需警惕BPDCN可能[13]。

BPDCN的診斷主要依靠病理形態學及免疫表型特征。在皮膚病變中，主要表現為腫瘤組織彌漫浸潤皮膚真皮層，通常不侵犯表皮層。 隨著疾病進展，腫瘤組織可侵犯皮下纖維脂肪組織。腫瘤細胞小至中等大，形態單一，胞質稀少，核不規則，可見一至數個小核仁，核分裂象易見，可圍繞皮膚附屬器生長[14,15]。累及骨髓時可僅表現為間質浸潤，也可出現大量白血病樣浸潤，常伴有造血組織發育不良表現[4]。骨髓和外周血涂片中，腫瘤細胞類似原始單核細胞，項圈樣細胞質內微小空泡環繞細胞膜或偽足是腫瘤的診斷線索[16]。本3例患者均表現為真皮彌漫性浸潤，2例可見明顯的無浸潤帶，其中僅例1侵犯皮下脂肪組織。未見明顯血管侵犯。

免疫表型對于BPDCN診斷至關重要；腫瘤細胞通常表達CD4、CD56、pDC 相關抗原CD123(IL3α鏈受體)、TCL1；通常表達CD43；CD68在近半數BPDCN中表達[17]。腫瘤細胞一般不表達T和B細胞分化抗原，可以表達髓系標志物，但通常呈弱陽性[13]。事實上，CD4、CD56、CD123和TCL1可以分別在20.0%、8.9%、4.4%和10.2%的BPDCN中呈陰性表達[18]，偶爾也有BPDCN治療前或復發后CD4或者CD56陰性的文獻報道[19]。CD4和CD56共同表達被認為是經典的BPDCN。此外，CD68可表達于50 %的BPDCN 中，而1/3至1/2的病例可表達 TdT[20]。本3例患者均為經典的BPDCN，均表達CD4、CD56、CD123，同時CD43均強陽性，髓系細胞標記MPO、CD117均為陰性，但其中2例CD68陽性；1例表達TdT陽性，3例中僅例3行TCL-1染色，但為陰性，組織病理及其他免疫表達均支持BPDCN診斷。BPDCN與EB病毒感染無關，3例患者行EB病毒原位雜交均陰性，與研究相符。近年來，研究發現B細胞白血病/淋巴瘤-2(BDCA-2)、BDCA-3、BDCA-4以及BDCA-14 對BPDCN的診斷也有一定幫助[15]。BPDCN缺乏特征性的遺傳學或基因異常。常見的細胞遺傳學異常包括5q(72%)、12p(64%)、13q(64%)、6q(50%)、15q(43%)和9號染色體單體(28%)，但不具備診斷價值。

BPDCN形態學和免疫表型多樣，鑒別診斷主要有以下淋巴瘤[20]：(1)髓系肉瘤或白血病累及皮膚：漿細胞樣樹突細胞腫瘤與髓系腫瘤關系密切，鑒別有時相當困難。從細胞形態學角度認為成熟的PDC與慢性髓單核細胞白血病和髓性腫瘤伴單核細胞分化有關，并且可以表達PDC標志物CD123、CLA、TCL-1和MxA(干擾索or誘導蛋白)，這時需要借助BPDCN其他特異標記物如BDCA-2，BDCA-4；且BPDCN一般不表達MPO、CD117和CD34等髓系標志物。(2)NK/T細胞淋巴瘤(NK/T cell lymphoma，NK/TCL)：兩者均可表達CD56，但NK/T組織學上細胞形態多樣，不呈母細胞樣，有血管侵犯及片狀凝固性壞死，細胞毒標記TIA-I、穿孔素、粒酶B陽性， EB病毒原位雜交陽性；(3)淋巴母細胞淋巴瘤(lymphoblastic lymphoma，LBL)：無論T- LBL還是 B-LBL，形態學上與 BPDCN均有重疊，且近30% BPDCN患者可以表TdT，但 B-LBL罕見于皮膚，而 T-LBL患者多為青少年或年輕成人，細胞學形態上區別于BPDCN中腫瘤細胞形態單一、染色質細膩，一到多個核仁，細胞分化不成熟，LBL細胞核一般呈“粉塵樣”，核仁不明顯，有時可見“星空現象”及壞死，兩者在強而彌漫表達TdT的同時表達多種B或T相關抗原 ，且一般不表達CD123、BDCA2和BDCA4。(4)反應性漿細胞樣樹突細胞增生：與BPDCN有相似的細胞形態和免疫表型，但一般不表達CD56[17,20]。

BPDCN是一種侵襲性強的腫瘤，患者中位生存時間為12～14個月[21]，僅累及皮膚者存活時間較長，目前尚缺乏標準的治療方案，文獻報道治療方法包括局部放療、單用糖皮質激素、COP(環磷酸胺+長春新堿+潑尼松)為基礎的化療、CHOP方案化療、治療強度提升的急性白血病樣方案化療及造血干細胞移植等多種治療方案[22]。 有研究表明，高劑量環磷酰胺化療后進行干細胞移植能將腫瘤治愈率提高到50%[23]。確診時年齡≤40歲、治療初期對潑尼松敏感、高表達TdT(>50%)是預后的良好因素[10]。本文3例患者均為>70歲的老年患者，其中2例TdT陰性，僅1例TdT陽性，且表達僅30%，提示預后不好。

總之，BPDCN是一種罕見的高度侵襲的常以皮膚表現為首發的惡性腫瘤，好發于老年人，具有獨特的臨床病理特點，預后較差，5年生存率0～6%，鑒于其可表現有其特異性皮損，也有非特異的炎性皮損，若經反復規律治療無效，尤其是老年患者，需警惕BPDCN可能[13]。