得寶松局部注射治療14例斑禿臨床療效及安全性評價

羅 希 高 舟 王春梅 曹譯文 高 雅 汪世芹 張國成

斑禿是一種常見的慢性皮膚病，患者多因情緒、精神或內分泌因素導致局部頭發突然間脫落，形成邊緣整齊的脫發斑，脫斑處頭皮鮮紅光亮，但無痛無癢[1]；此外，某些斑禿嚴重患者甚至會出現眉毛、腋毛等脫落，甚至出現全禿[2]。目前，臨床用于治療斑禿的方法較多，包括全身使用或斑禿局部注射糖皮質激素、局部光化學療法等，但多存在耐受性差，副作用大，且見效慢、易反復等缺陷[3,4]。以往有報道顯示，某些炎癥因子、免疫因子等在斑禿發生發展過程中扮演重要角色[5,6]。因此，可通過有效控制機體局部炎癥反應，調節局部免疫平衡，治療斑禿可獲得較好臨床效果。得寶松即復方倍他米松注射液是二丙酸倍他米松和倍他米松磷酸鈉的復合制劑，廣泛應用于慢性濕疹、神經性皮炎、瘢痕疙瘩、疥瘡結節等皮膚病治療中，且具有較好的臨床效果[7]。筆者對以往治療無效的14例斑禿患者采用局部注射得寶松進行治療，并將其治療效果與同期接受其他治療的20例患者臨床效果進行對比分析，以期尋求斑禿更好的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年4～10月以往治療無效34例斑禿患者為研究對象。依據具體治療方法將其分為研究組(得寶松局部注射治療)與對照組(常規治療)。研究組14例患者中男9例，女5例；年齡8～45歲，平均年齡(22.86±9.91)歲；皮損1～3處。對照組20例中男14例，女6例；年齡10～48歲，平均年齡(22.55±9.97)歲；皮損1～3處。兩組上述資料間無顯著差異(P>0.05)。斑禿診斷標準：患者均符合趙辨主編的《中國臨床皮膚病學》中有關斑禿的診斷標準，即頭發無感覺的成片脫落，形成一個或多個邊界清楚的直徑1～5cm左右的圓形脫發區；進展期，脫發區頭發稀疏且易拔掉[8]。納入標準：患者接受過斑禿治療，但效果不佳；近1個月未接受過局部治療；常規檢查顯示肝腎功能正常，未合并其它系統性疾病；自愿簽署過知情協議書。排除標準：妊娠期、哺乳期、精神異常等特殊群體，無法配合治療；因其他疾病或因素導致的脫發；先天性斑禿；瘢痕性禿發。

1.2 治療方法 對照組接受常規生姜外搽及口服復方甘草酸苷片進行治療：生姜2次/d；復方甘草酸苷(秋山片劑株式會社(日本)(衛材(中國)藥業有限公司分裝)，國藥準字J20130077)75 mg，日3次。研究組在對照組基礎上，局部封閉注射得寶松注射液：對脫發區頭皮進行常規消毒，將得寶松(Schering-Plough Labo N.V，批準文號：H20130187，規格1 mL/支：5 mg二丙酸倍他米松、2 mg倍他米松磷酸鈉)與2%利多卡因注射液按照1∶1混合，選擇5號針頭，一次性注射器，于脫發區按照2 cm×2 cm的間距進行多點注射，每個注射點注射藥液0.3 mL，使局部頭皮出現隆起或呈現桔皮一樣的改變即可。如脫發區域面積較大，部位較多，則應適當減少每次注射藥液劑量，每次注射總劑量不超過2 mL，注射點每個月注射1次藥液。1針一療程。治療期間，給予患者心理指導，消除患者思想負擔，叮囑其保證充足睡眠，避免生冷、辛辣等刺激性食物。兩組均治療2療程。

1.3 觀察指標 ①治療前及治療后1個月時分別對兩組患者斑禿嚴重程度進行評分(SALT)，將頭皮分為頂區(40%)、左顳區(18%)、右顳區(18%)及枕區(24%)。依據脫發面積：頂區按照從上至下、從左到右的順序各記為10分，總分40分；左右顳區則分別記為5分、4分、4分、5分，總分18分；枕區各記為6分，總分24分，所有區域評分綜合則記為該患者SALT評分。②療效觀察：痊愈，斑禿區域均出現終毛生長且達到美容效果，拉發試驗結果為陰性；顯效，斑禿區域毛發停止脫落，普遍出現毳毛，拉發試驗結果為陰性，終毛覆蓋面積達50%以上；有效，斑禿區域毛發停止脫落，普遍出現毳毛，但終毛覆蓋面積低于50%；無效，治療后毛發停止脫落，有少量毳毛生長，但拉發試驗結果為陽性。③治療前及治療后1個月兩組血清白細胞介素-10(IL-10)、轉化生長因子-β1(TGF-β1)及干擾素-γ(IFN-γ)表達水平變化。④記錄兩組治療期間不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 性別組間比較行SPSS 20.0軟件中的χ2檢驗；不良反應比較行Fisher精確值檢驗；臨床效果比較行Mann-Whitney U檢驗；年齡、SALT評分及血清指標間差異比較行t檢驗。均以P<0.05為差異具有顯著意義。

2 結果

2.1 兩組臨床效果比較 研究組治療后痊愈8例、顯效6例；對照組痊愈5例、顯效6例、有效6例、無效3例。兩組臨床效果間差異具有顯著意義(U=68.000，P<0.05)。

2.2 兩組SALT評分變化情況 治療前兩組SALT評分差異無顯著意義(P>0.05)。治療后1個月，兩組SALT評分均下降(P<0.05)。而組間比較，研究組SALT評分下降更明顯(P<0.05)。見表1。

注：與治療前比，*P<0.05；與對照組比，#P<0.05

2.3 兩組血清IL-10、TGF-β1、IFN-γ水平比較 治療前，兩組血清IL-10、TGF-β1、IFN-γ水平間差異無顯著意義(P>0.05)。治療后1個月，兩組血清IL-10、TGF-β1水平明顯升高，IFN-γ水平明顯下降(P<0.05)。而組間比較，研究組血清指標水平變化情況明顯優于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血清IL-10、TGF-β1、IFN-γ水平比較

注：與治療前比，*P<0.05；與對照組比，#P<0.05

2.4 不良反應 兩組治療及隨訪期間均未發現明顯的全身性和系統性不良反應。研究組僅1例患者出現輕度毛囊炎，1例出現一過性皮膚萎縮，停藥后均逐漸消失。對照組無明顯皮膚性不良反應。兩組不良反應間差異無顯著意義(P>0.05)。兩組治療前后血常規、尿常規、血糖水平及血鉀水平等均未出現異常。

2.5 典型病例分析 患者，男，11歲。2018年因右耳后一塊頭發脫落而至上海市皮膚病醫院就診，經檢查確診為斑禿，同樣采用得寶松+2%利多卡因頭皮封閉注射治療，治療2次后頭發全部長出(圖1,2)。

3 討論

斑禿屬于臨床高發病，各年齡段均有發生，而青壯年人群中較為常見，給患者外觀及心理帶來很大傷害。據統計資料顯示，美國斑禿發病率為0.1%～0.2%[8]，我國發病率較高，約為0.7%～3.8 %[9]。

糖皮質激素類藥物是目前臨床治療斑禿最可靠的方法之一，可通過抑制毛囊周圍T淋巴細胞活化，改善斑禿區毛囊內及毛囊周圍炎癥反應和局部循環，

圖1 治療前 圖2 治療后

從而阻斷脫發持續，促進新發再生。局部封閉注射可提高皮損部位藥物濃度，提高用藥效果，降低全身用藥所引發的不良反應[10]；同時局部注射還可刺激局部皮膚血管，改善斑禿區血液循環，保障毛囊血供，增強毛球細胞分裂，加速新發生長[11]。得寶松是一種具有抗炎、抗過敏功效的復方激素類制劑，其中倍他米松磷酸酯鈉屬于可溶性成分，吸收迅速，因此抗炎功效可達到等量曲安奈德6倍之多；倍他米松二丙酸酯屬于微溶成分，其藥效可持續四周。李國泉等[12]報道顯示，得寶松局部點注可有效抑制機體炎癥反應，降低斑禿嚴重程度；肖明等[13]在治療V型甲扁平苔蘚治療中發現，得寶松可有效調節患者機體免疫力。本研究中接受得寶松局部封閉注射的研究組患者在接受2個月治療后斑禿區臨床效果顯著優于對照組，SALT評分明顯高于對照組，表明局部封閉注射得寶松在斑禿治療中效果明顯，且該結果與李國泉[12]的結果具有相似性。

目前主流學說認為，斑禿是一種在遺傳基礎上形成的環境、神經內分泌、免疫等復雜因素影響下產生的器官性自身免疫病。以往多項研究提示，多種T細胞在斑禿發病及病情進展中扮演重要角色，指出斑禿是由T細胞對毛囊的損傷引發的疾病，其特征在于T細胞的浸潤及細胞因子的產生[14,15]。IFN-γ主要是由Th1細胞分泌的細胞因子，IL-10是可由Th2分泌的抗炎細胞因子，TGF-β1則是一種具有調節細胞生長分化功效的生長因子。Ma等[16]研究顯示，斑禿患者體內Th1/Th2表達失衡，表現為血清IFN-γ水平明顯升高，IL-10水平明顯下降；Xing等[17]研究顯示，細胞毒性CD8(+)NKG2D(+)T細胞是小鼠模型中斑禿形成所必須，斑禿患鼠和人體中均表現出細胞毒性T細胞浸潤及IFN-γ表達上調，可通過局部給藥阻斷IFN-γ、IL-2和IL-15表達，促進毛發再生及逆轉；Atwa和Elela等[18,19]均通過對比研究發現，斑禿患者血清中Th17細胞分泌的IL-17和IL-22水平顯著高于健康人群，且其表達水平與患者斑禿嚴重程度呈明顯正相關。TGF-β1可有效促進Th17細胞分化，IFN-γ則會抑制Th17細胞分化。這些研究均提示，IFN-γ參與斑禿形成，且可能是治療斑禿的潛在標志物[20]，IL-10和TGF-β1則具有抑制斑禿形成及發展的作用。本研究中，治療后兩組患者血清IFN-γ水平均明顯下降，IL-10和TGF-β1明顯升高，進一步證明上述細胞因子在斑禿病情發展中的作用；而研究組IFN-γ水平顯著低于對照組，IL-10、TGF-β1高于對照組。這可能是得寶松局部注射治療斑禿效果良好的主要作用機制。此外，兩組間不良反應發生率無明顯差異，表明得寶松局部封閉注射治療斑禿安全性良好。綜上所述，局部得寶松封閉注射治療斑禿臨床效果顯著，不良反應輕，安全性高，患者耐受性良好。