頭孢曲松治療HIV陰性無癥狀神經梅毒后實驗室指標的變化

翁文佳 閆俊玲 高艷青

神經梅毒是由梅毒螺旋體(treponema pallidum，TP)感染人體后，侵犯腦膜和(或)血管引起神經組織變性或血管病變而導致神經系統功能障礙[1,2]。神經梅毒臨床表現多樣，部分患者沒有臨床表現，僅表現為腦脊液異常，稱之為無癥狀神經梅毒[3]。近年來，越來越多無癥狀神經梅毒得到了診斷及治療。本研究回顧性分析2016年3月至2018年12月本院治療的34例無癥狀神經梅毒頭孢曲松鈉治療前后實驗室指標的變化。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 本研究納入2016年3月至2018年12月于本院應用頭孢曲松鈉治療的34例無癥狀神經梅毒患者。其中有11例患者青霉素皮試陽性，其余23例患者因無條件行水劑青霉素驅梅治療而應用頭孢曲松鈉治療。

1.2 入選及排除標準 所有患者HIV(human immunodeficiency virus)檢測均為陰性，結合2014年我國神經梅毒診療指南[4]及2015年美國CDC神經梅毒診斷標準[5]，本研究神經梅毒入選及排除標準如下：(1)血液檢測：RPR陽性、TPPA陽性。(2)腦脊液檢測：白細胞計數≥5×106/L和(或)蛋白量>50 mg/dL；RPR和TPPA檢測均陽性。(3)排除其他病原微生物引起的腦脊液改變。

1.3 治療方案及治療后隨訪 本組所有患者中有11例患者青霉素皮試陽性，其余23例患者因無條件行水劑青霉素驅梅治療而應用頭孢曲松鈉治療。頭孢曲松鈉2.0 g每天一次靜脈滴注，連續14天。所有患者治療前、治療結束后3個月、6個月行血清RPR及TPPA檢測，并于治療前及治療后6個月行腰椎穿刺腦脊液檢測，包括RPR、腦脊液白細胞、腦脊液蛋白。

1.4 統計學方法 應用SPSS 17.0統計軟件分析， CSF-WBC、CSF-PRO等非正態計量資料采用中位數(Q1，Q3)進行統計描述，采用Wilcoxon秩和檢驗進行分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 入組患者的一般資料 HIV陰性的無癥狀神經梅毒患者共34例，年齡22～70歲，平均年齡43.85歲。男16例，女18例，男∶女=1∶1.125。

2.2 實驗室檢查 (1)血清學：治療后3個月，血清RPR下降≥4倍者共6例，下降比例為17.65%；治療后6個月RPR下降≥4倍者增加至9例，下降比例為26.47%，治療6個月時有2例患者RPR陰轉；治療后12個月時下降≥4倍者增加至16例，下降比例為47.06%。(2)腦脊液：治療后6個月行腦脊液檢查，RPR下降≥4倍及陰轉者共21例(61.76%)，RPR下降<4倍或未下降或升高者共13例，白細胞較基線下降者共25例(73.53%)，蛋白較基線下降者共9例(26.47%)。(3)治療后6個月腦脊液白細胞、蛋白明顯下降，RPR無明顯差異，見表1。

表1 無癥狀神經梅毒頭孢曲松治療后腦脊液指標變化 中位數(四分位數)

3 討論

有文獻報道[6-8]，感染早期，TP即可侵犯神經系統，13.5%～20%可發展為無癥狀神經梅毒-僅有腦脊液異常而無神經精神癥狀，如未治療可進展至有癥狀神經梅毒，包括間質型神經梅毒(腦脊膜梅毒、腦膜血管梅毒)和實質型神經梅毒(麻痹性癡呆和脊髓癆)，造成永久性損害。對于無癥狀神經梅毒要早診斷、早治療并長期隨訪。臨床上主要依據腦脊液常規、生化檢查、腦脊液中非梅毒螺旋體抗原血清學試驗及梅毒螺旋體抗原血清學試驗異常輔助診斷[9]。

2014年我國神經梅毒診療指南[4]及2015年美國CDC的神經梅毒診斷標準[5]均推薦水劑青霉素為治療神經梅毒的首選藥物，國內指南指出頭孢曲松鈉作為青霉素過敏的替代方案。本組34例患者中有11例青霉素皮試過敏及無條件行水劑青霉素治療而均選擇頭孢曲松鈉進行驅梅治療，雖然仍缺乏多中心、前瞻性評價頭孢曲松鈉治療神經梅毒的研究，但也有文獻報道[10]頭孢曲松鈉可以改善神經梅毒腦脊液和血清學指標。

關于神經梅毒治療后療效評價及轉歸的報道較少，譚燕等[11]對癥狀性神經梅毒Logistic回歸分析顯示，腦脊液蛋白含量與治療過程中病情加重呈正相關；錢芳等[12]對29例癥狀性神經梅毒治療后進行隨訪發現，治療前后CSF-PRO和CSF-TRUST滴度可用來評估療效；血清TRUST滴度下降≥4倍可預測神經梅毒患者的療效。本研究對34例無癥狀神經梅毒患者治療前及治療后6個月腦脊液白細胞、蛋白、RPR進行統計分析發現，腦脊液白細胞下降及蛋白下降在治療前后有明顯差異，其中以白細胞下降者為主。腦脊液白細胞計數及蛋白定量可用于無癥狀神經梅毒治療后的療效評估。本研究中患者均為無臨床表現，腦脊液蛋白在治療前后雖有下降趨勢，有統計學意義，雖可用于預測治療的療效，但由于隨訪時間較短，尚不能判定與病情之間的關系；腦脊液RPR治療前后無明顯差異，該結果與錢芳等對癥狀性神經梅毒的研究不同，推測可能與無癥狀神經梅毒者治療前腦脊液RPR滴度較低有關。另外，2015年美國CDC性傳播疾病指南中指出，腦脊液白細胞對治療反應最敏感，白細胞下降可以作為治療有效的指標，本組無癥狀神經梅毒患者在經過頭孢曲松鈉驅梅治療后半年，白細胞下降者共25例(73.53%)，結合既往文獻，可初步認為頭孢曲松鈉對無癥狀神經梅毒治療的有效率約為73.53%，當然，仍需要大樣本前瞻性的研究明確。

本研究34例患者在驅梅治療后3個月及6個月血液RPR下降≥4倍者分別為6例(17.65%)和9例(26.47%)，兩個隨訪點無明顯差異，提示我們可每6個月復查血RPR。隨訪至12個月時，下降比例增加至47.06%。對于無法行腰椎穿刺的患者，可以通過治療后是否有血RPP下降≥4倍來初步評價治療轉歸。Marra等[13]研究認為，對于規范驅梅治療的神經梅毒患者，驅梅治療7～13個月后血清RPR滴度下降≥4倍或陰轉，對CSF-WBC及CSF-VDRL正常化的預測準確度均可達90%以上。本組患者僅隨訪至治療后12個月，血RPR對治療后轉歸的預測仍需長期隨訪進行明確。

本研究仍存在一些不足：一方面，本文為回顧性觀察研究，其中混雜因素可能會影響研究結論，另一方面，樣本量較少，也會導致研究結果出現偏差，仍需要設計嚴謹的大樣本前瞻性隊列研究。