基于增強CT影像組學模型鑒別腎透明細胞癌與非透明細胞癌

王 平，裴 旭，殷小平，任嘉梁，郭建黨，趙珍珍，趙瑩佳

[1.河北大學附屬醫院CT-MRI室，河北 保定 071000；2.河北大學(醫學院)，河北 保定 071000;3.河北省腫瘤放化療機制與研究重點實驗室，河北 保定 071000；4.通用電氣藥業(上海)有限公司，上海 210000]

腎細胞癌(renal cell carcinoma， RCC)占成人惡性腫瘤的2%～3%，致死率較高[1]，其病理分型包括腎透明細胞癌(clear cell RCC， ccRCC)和非透明細胞癌(non-clear cell RCC， non-ccRCC)，后者又分為嫌色細胞癌(chromophobe renal cell carcinoma， chRCC)、乳頭狀細胞癌(papillary renal cell carcinoma， pRCC)、集合管癌(collecting duct carcinoma， CDC)及未分類癌。RCC的亞型[2-3]及病理分期[4]均會影響臨床治療及預后。腎穿刺活檢是診斷RCC亞型的金標準，但穿刺可能導致癌細胞轉移、腫瘤出血等并發癥，且存在抽樣誤差，故對于RCC活檢一直存在爭議[5-6]。盡管影像學上ccRCC與non-ccRCC表現出不同的強化方式，但臨床誤判率仍較高[7]。聯合應用不同影像學檢查可提高診斷RCC亞型的正確率，但增加患者經濟負擔，且耗時長。影像組學是從醫學圖像中高通量提取定量特征(紋理特征、形狀特征、強度特征及高階特征等信息)，轉化為可采集的組學數據，并對這些數據進行分析，從而達到判斷病變性質的目的[8]。本研究探討基于增強CT的影像組學模型鑒別ccRCC與non-ccRCC的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年1月—2019年9月河北大學附屬醫院收治的179例RCC患者的影像學資料，男93例，女86例，年齡27～88歲，平均(58.4±10.6)歲；腫瘤最大徑2～11 cm，平均(6.48±3.46)cm；術后病理診斷ccRCC 147例，non-ccRCC 32例(pRCC 20例、chRCC 9例、CDC 3例)。納入標準：①病理檢查明確診斷RCC及其分型；②術前3周接受增強CT皮質期掃描。排除標準：①病灶內存在直徑超過4～5 cm的壞死、囊變；②腫瘤已發生轉移；③圖像質量不佳。將患者隨機分為訓練集和測試集。訓練集125例，男64例，女61例，年齡27～87歲，平均(58.4±9.9)歲，64例≤60歲；non-ccRCC 22例(pRCC 15例、chRCC 6例、CDC 1例)，ccRCC 103例。測試集54例，男29例，女25例，年齡30～88歲，平均(59.7±9.1)歲；其中non-ccRCC 10例(pRCC 5例、chRCC 3例、CDC 2例)，ccRCC 44例。

1.2 儀器與方法 采用GE Discovery HD750 64排CT掃描儀。囑患者禁食6～8 h后，行腎臟平掃及增強掃描。掃描參數：層厚5 mm，螺距0.984:1，掃描視野36 cm×43 cm，矩陣512×512，管電壓100～120 kV，管電流134～409 mA，窗寬250～450 HU，窗位30～50 HU。對比劑為非離子型碘佛醇，經肘靜脈注射，流率3.0～3.5 ml/s，劑量1.0～1.2 ml/kg體質量。皮質期、髓質期、排泄期掃描時間分別為注射對比劑后30～35 s、50～60 s和180 s。

1.3 圖像分割、特征提取與建模 將CT增強圖像(皮質期)導入ITK-SNAP(www.itk-snap.org)軟件，由2名具有8～10年工作經驗的影像學醫師分別獨立勾畫ROI(圖1～3)。ROI勾畫原則：①選取PACS系統上DICOM格式的圖像；②距病灶皮質期邊緣內側0～1 mm；③逐層勾畫，獲得病灶的ROI容積(volume of interest, VOI)；④包含小范圍壞死囊變及強化血管；⑤避開腎靜脈內的瘤栓；⑥對于non-ccRCC皮質期，參考髓質期圖像勾畫ROI。

將所有原始圖像文件及勾畫好的ROI文件導入A.K軟件(GE Artificial Intelligence Kit)進行特征提取，包括直方圖特征、形態學特征及二階紋理特征(灰度共生矩陣、游程矩陣等)，共生成396個特征；釆用單因素方差分析及秩和檢驗、一般線性模型和前10%互信息(mutual information， MI)3種方法依次進行特征降維，最終選取16個具有統計學意義的特征，即LargeAreaEmphasis、 OneVoxelVolume HaralickCorrelation_angle0_offset7、ClusterProminence_angle135_offset7、ShortRunEmphasis_angle0_offset4、LowGreyLevelRunEmphasis_AllDirection_offset1_SD、HaralickCorrelation_angle135_offset4、LeastAxisLength、LowIntensityLargeAreaEmphasis、最大像素值(MaxIntensity)、直方圖熵(histogramEntropy)、方差(variance)、直方圖能量(histogramEnergy)、平均像素值(MeanValue)、直方圖標準差(stdDeviation)和hara熵(haraEntroy)。分別建立線性邏輯回歸(logistic regression， LR)模型及非線性隨機森林(random forest,RF)模型，保留AUC最大且特異度較高的模型，釆用測試數據進行模型評估。

表1 訓練集、測試集中RF、LR模型診斷ccRCC的效能

圖1 患者男，59歲，pRCC 皮質期CT增強圖像(虛線為ROI) 圖2 患者女，62歲，ccRCC 皮質期CT增強圖像(虛線為ROI) 圖3 患者男，71歲，chRCC 皮質期CT增強圖像(虛線為ROI)

圖4 RF、LR模型診斷ccRCC的ROC曲線 A. RF模型的訓練集和測試集ROC曲線； B. LR模型的訓練集和測試集ROC曲線。

1.4 統計學分析 釆用SPSS 24.0統計分析軟件，以獨立樣本t檢驗比較訓練集和測試集患者年齡，χ2檢驗比較性別和ccRCC在的訓練集和測試集之間的分布。采用ROC曲線評價LR、RF模型鑒別ccRCC與non-ccRCC的效能。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

訓練集和測試集患者年齡(t=2.13，P=0.05)、性別(χ2=0.41，P=0.05)、ccRCC在的訓練集和測試集之間的分布(χ2=0.02，P=0.90)差異均無統計學意義。

ROC曲線結果顯示，訓練集RF模型診斷ccRCC的AUC為0.96(P<0.05)，特異度為1.00，敏感度0.83；LR模型診斷ccRCC的AUC為0.96(P<0.05)，特異度為1.00，敏感度為0.83。測試集RF模型診斷ccRCC的AUC為0.96(P<0.05)，特異度為1.00，敏感度為0.89；LR診斷ccRCC的AUC為0.88(P<0.05)，特異度為0.90，敏感度為0.77。見表1、圖4。

將RF預測模型帶入原始數據中進行預測，結果顯示訓練集中ccRCC真陽性85例，non-ccRCC真陰性22例，測試集中ccRCC真陽性39例，non-ccRCC真陰性10例。將LR預測模型帶入原始數據中進行預測，訓練集中ccRCC真陽性85例，non-ccRCC真陰性22例；測試集中ccRCC真陽性34例，non-ccRCC真陰性9例。

3 討論

RCC是腎臟最常見的惡性腫瘤，約20% RCC患者就診時已發生轉移，早期診斷RCC對于指導臨床治療意義重大[2-3]。盡管多期增強CT可用于鑒別RCC亞型[3]，但在臨床工作中仍有很高的誤診率。目前采用影像組學特征鑒別RCC亞型的研究[9]較少，且缺乏研究RCC亞型之間潛在的分子基礎。既往有研究[3,5-6]評估增強CT模式、2D紋理和其他定量參數對RCC亞型的診斷效能，發現其各有不足[10]。放射組學具有可重復性，已逐漸應用于臨床。本研究提取RCC皮質期CT增強圖像特征建立模型，可更直觀地反映腫瘤的整體特征[10]，即使選擇一期進行分析，模型對鑒別ccRCC與non-ccRCC的敏感度和特異度仍較高，為傳統CT增強所不及；盡管本組non-ccRCC病例數較少，但兩種模型的特異度均較高，提示模型未過擬合，泛化能力較好。

Zhu等[11]認為低強化是高級別ccRCC的特征。本研究于腎臟腫瘤CT增強皮質期勾畫ROI，利用A.K軟件提取其影像特征(灰度分布、小波特征及紋理特征等)，以反映腫瘤內部的異質性[12]。異質性是惡性腫瘤的重要特征，與其惡性生物學行為關聯密切[13]，能夠反映相關生長因子變化及腫瘤生長微環境的變化，而這些變化可導致腫瘤局部區域發生細胞增殖或凋亡、內部代謝活躍或抑制、腫瘤血管增加或減少等[14]；腫瘤血管生成的異質性可能導致局部有效血流灌注減少，引起該區域缺氧，導致間質靜水壓增高等獨特的腫瘤微環境變化，最終增加腫瘤侵襲和轉移的風險[15-16]。

由于本組non-ccRCC例數較少，可能存在建模偏差，故分別采用線性的LR模型和非線性的RF模型進行建模并對比；ROC曲線結果顯示，測試集RF模型診斷ccRCC的AUC達0.96，LR模型為0.88。LR模型的診斷效能不及RF模型，原因可能在于RCC亞型與特征之間呈非線性關系，而LR模型為線性模型，故診斷效能相對差；RF為非線性，可更加穩定地預測非線性數據。此外，RF模型可處理高維度數據，且毋須進行特征選擇(特征子集隨機)，訓練速度快，易采用并行化方法。Li等[17]聯合von Hippel-Lindau(VHL)基因分別建立影像組學模型Boruta、mRMRe，結果顯示測試集在兩種模型中鑒別診斷ccRCC與non-ccRCC的AUC分別為0.969、0.900，與本研究的RF模型(AUC=0.96)相當但高于該組LR模型(AUC=0.88)。

本研究的局限性：樣本量較小，且non-ccRCC樣本量更少；臨床資料中無家族病史，未做組合模型；non-ccRCC樣本僅納入pRCC、chRCC、CDC病例，未涉及其他病理類型non-ccRCC；勾畫ROI時，受部分腫塊邊緣不清晰或部分容積效應的影響，導致準確率降低，且病灶壞死囊變會在一定程度上影響影像組學分析結果。

總之，基于增強CT的影像組學模型可用于鑒別ccRCC與non-ccRCC，其中RF模型的診斷價值更高。