血清鐵蛋白與乙肝相關疾病肝血瘀證患者疾病進展的相關性研究*

曹 輝，趙 雷，李 瑩，張 瑋

（上海中醫藥大學附屬龍華醫院感染科，上海200032）

乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B，CHB）一直是全球主要的健康問題，病毒性肝炎引起的死亡人數逐年上升，然而，由病毒性肝炎引起的死亡人數中一半以上是與乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染有關[1]。血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）及轉鐵蛋白的主要合成和代謝器官為肝臟，是人體內儲存鐵的標志，各類肝臟疾病均可引起肝臟內鐵代謝紊亂，進而導致疾病的發生發展[2]。有研究發現，在血清鐵、血清鐵蛋白、轉鐵蛋白中，只有血清鐵蛋白在不同級別的肝鐵沉積中有顯著差異[3]。在臨床上，各類病因病機所導致的肝損害、肝纖維化、肝硬化及肝惡性腫瘤是造成肝臟及血清鐵蛋白代謝異常的重要因素，而乙型肝炎病毒感染則是造成上述疾病的重要因素[4]；同時，鐵代謝異常在慢性乙型病毒性肝炎、乙肝后肝硬化、乙肝后肝惡性腫瘤疾病進展過程中起一定程度作用[5]。

中醫學對于血瘀證的認識可追溯到《黃帝內經》中，“血凝澀”“留血”之類的記載與血瘀證相似[6]。慢性乙型肝炎是濕熱疫毒侵襲人體，浸淫于肝膽；病因是濕熱疫毒的侵犯，病機是濕熱毒邪人體臟腑經絡功能失調[7]。由于乙肝相關疾病病程遷延難愈，因此，患者中醫證型錯綜復雜，同一疾病不同證型間患者臨床表現、實驗室指標有著不同程度的差異，因此，掌握乙肝相關疾病不同證型間差異及相關衍變關系，對于乙肝相關疾病中醫診療有臨床意義。

1 實驗方法

1.1 研究對象 2015 年6 月至2016 年3 月于龍華醫院肝病科門診及病房就診治療的CHB、PHBC、HCC 的患者，采集患者的基礎資料和中醫證型。

1.2 西醫診斷標準 CHB、PHBC 西醫診斷標準：參照《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）》[8]。HCC 西醫診斷標準：參考《原發性肝癌規范化病理診斷指南（2015 版）》[9]。

1.3 中醫診斷標準 參照中華中醫藥學會內科肝病專業委員會制定的《病毒性肝炎中醫辨證標準》[10]。CHB、PHBC、HCC 患者中凡具備主證2 項，或主證1項加次證2 項，或次證3 項者，可定為相應證型。

1.4 納入標準 ①年齡18～70 周歲患者，男女不限；②患者了解研究程序，并簽署書面知情同意書表示自愿參加本臨床試驗；③符合CHB、PHBC、HCC 西醫診斷標準。

1.5 排除標準 ①年齡小于18 周歲或大于70 周歲患者；②凡不符合西醫診斷標準者；③合并其它病毒感染肝炎者；④合并有嚴重并發癥如肝腎綜合證，肝性腦病，上消化道出血，伴有心、腎、肺、內分泌、血液、代謝及胃腸道嚴重原發病者；⑤妊娠、哺乳期婦女；⑥精神或法律上有殘疾的患者。

1.6 觀察指標 通過辨證論治選取肝血瘀證患者，收集并記錄相關患者基本信息以及SF 數值，分析SF在CHB、PHBC、HCC 中肝血瘀證患者中的變化趨勢。

1.7 統計方法 選用SPSS 21.0 軟件，分析CHB、乙肝后肝硬化、肝癌、肝癌術后患者SF 變化趨勢時，計量資料選用Kruskal Wallis 檢驗分析；分析不同中醫證型間SF 水平差異性時，兩樣本計量資料選用Mann-Whitney U 或Wilcoxon W 秩和檢驗。當P＜0.05時，認為差異有統計學意義；而P＜0.001 時，具有顯著差異性。

2 結果分析

2.1 基礎資料 選取CHB、PHBC、HCC 中醫證型為血瘀證、脾虛證患者191 人，男性患者122 人，女性患者69 人。CHB 組患者HBeAg 陽性率、HBsAg 水平以及ALT 水平均高于其他兩組患者，而PHBC 組與HCC 組差異不大。見表1。

表1 191 例乙肝病毒感染慢性化相關疾病患者的一般資料

2.2 血瘀證與脾虛證的性別分布 CHB 組共納入血瘀證30 人（男性23 人，女性7 人）、脾虛證46 人（男性27 人，女性19 人）；PHBC 組共納入68 人，其中血瘀證35 人（男性17 人，女性18 人），脾虛證33 人（男性19 人，女性14 人）；HCC 組則收集到血瘀證28 人（男性19 人，女性9 人），脾虛證19 人（男性17 人，女性2 人）（見圖1）。從圖中可以得出，CHB 中醫證型中脾虛證多于血瘀證，而PHBC 中醫證型中表現出血瘀證基本與脾虛證基本持平，血瘀證略多于脾虛證；但當疾病進展至HCC 階段則血瘀證明顯多于脾虛證。

圖1 受試者疾病及中醫證型分布頻數

2.3 血瘀證和脾虛證患者SF 水平 乙肝及其相關疾病血瘀證SF 水平為435.80（275.80-725.15），脾虛證SF 水平為147.90（89.60-209.37），結合兩組數據差異有統計學意義（P＜0.001），提示乙肝及其相關疾病血瘀證SF 水平總體高于脾虛證。見表2。而具體到每個獨立的疾病當中，SF 水平在血瘀證和脾虛證間也具有顯著差異（P＜0.001）。見表3。

表2 受試者SF 水平與中醫證型分析

表3 CHB、PHBC、HCC SF 水平與中醫證型分析

3 討論

在慢性乙型肝炎患者中，SF 的異常升高與正常人相比具有顯著差異，在肝纖維化進展過程中，鐵代謝紊亂作用尤其顯著：過量鐵的沉積明顯加快了肝纖維化的進程[11]，鐵蛋白誘導的氧化應激損傷反應可產生一些可溶性因子，如TGF-α、TGF-β1、TNF-α、MIP-1 以及IL-6 等細胞因子可以激活肝星狀細胞（hepatic stellate cell，HSC），而正常情況下肝星狀細胞是肝臟維生素A 及脂肪滴的儲存倉庫，處于靜止狀態并不參與活動，而當肝星狀細胞被激活后開始高表達I 型膠原和α-平滑肌肌動蛋白兩種纖維化標志物[12]。與肝纖維化進程相似，SF 水平異常及鐵的異常沉積是肝硬化發生發展過程中的重要影響因素[13]。一項關于病毒病因學的研究發現，血清鐵蛋白水平與原發性肝癌之間存在獨立正相關關系，可能提示在原發性肝癌的發生發展過程中，血清鐵蛋白代謝異常起重要作用[14]。

辨證論治是中醫的核心所在，CHB、PHBC、HCC在中醫臨床上經辨證論治可以歸屬為“脅痛”“黃疸”“積聚”“鼓脹”等肝膽病證范疇[15]。對于血瘀證，中醫主要有以下4 種觀點：①張仲景《金匱要略》中的“內結為血瘀”學說；②唐宗海在《血證論》中的“離經之血為血瘀”學說；③王肯堂《證治準繩》中提及的“百病由污血者多”；④王清任的著作《醫林改錯》中的理論“久病入絡為血瘀”之說[16]。“脾為后天之本”“脾主運化”，對于脾虛證而言，主要是以消化、吸收差以及營養障礙作為主要體現的癥候表現。而脾虛證本質的臨床表現，大致可以概括為以下幾方面：①消化功能降低；②消化道病理改變；③植物神經功能紊亂；④免疫功能低下；⑤血液動力降低；⑥酶活性改變；⑦自由基代謝異常⑧代謝功能改變；⑨基因改變[17]。有研究指出，在肝臟疾病中，中醫癥候的發展趨勢基本為：肝膽濕熱證→濕熱內蘊證→肝郁氣滯證→氣滯血瘀證→正虛瘀結證，符合中醫證型基本遵循“濕→氣滯→血瘀→陰虛”病理衍變規律，表明血瘀證多見于肝臟疾病的中、晚期階段[18]。另有文獻認為，乙肝相關疾病不同中醫證型在肝臟組織炎癥及纖維化病情進展嚴重程度方面呈現為以下特征：脾虛＜濕熱＜陰虛＜血瘀，同樣表明血瘀證多見于肝臟疾病中、晚期，而早期血瘀證較其他證型病情則更為嚴重，病情進展速度更快，預后較差[19]。相關研究證實乙肝相關疾病血瘀證患者有著十分明顯的肝臟局部血液循環障礙[20]。本次研究發現，CHB 中醫證型中脾虛證多于血瘀證，表明脾虛證多見于乙肝相關疾病的前期，而血瘀證在乙肝相關疾病前期則較為少見；PHBC 中醫證型中血瘀證基本與脾虛證持平，血瘀證略多于脾虛證，表明乙肝相關疾病發展到中、后期，肝內基本結構遭到破壞，大量患者開始呈現肝內瘀血表現，而單純消化道癥狀的脾虛證候逐漸減少；而發展至HCC 則血瘀證多于脾虛證，表明乙肝相關疾病發展至后期乃至終末期，肝臟基本結構遭到嚴重破壞，血液停滯于肝而成瘀，肝臟代謝功能顯著低下，預后較差。乙肝及其相關疾病總體血瘀證血清鐵蛋白水平較脾虛證顯著升高且具有顯著差異（P＜0.001）。因此，在臨床上可以以SF 的數值來評估血瘀證患者的疾病嚴重程度。但本研究受限于樣本量少、時間短，不能完全闡述SF與乙肝相關疾病血瘀證患者疾病進展的機制聯系，需多中心大樣本驗證。