三伏貼治療過敏性鼻炎療效的系統性評價和Meta 分析*

李文婷，芮軼群，呂 陽，張金蘭，陳燕清

（山西中醫藥大學，山西 太原030024）

過敏性鼻炎[1]（allergic rhinitis，AR）是常見的慢性呼吸系統疾病之一，隨著社會經濟的發展和物質生活水平的不斷進步，世界范圍內AR 的發病率逐年升高。全球AR 的患病率大約為10%～25%，人數超過近5 億[2]。國內相關調查研究顯示，我國過敏性鼻炎的患病率為11%[3]。因此如何減輕AR 的發生與發展是我國醫療中一個非常嚴峻的任務，目前西醫傳統治療AR 多使用糖皮質激素、抗組胺藥物等。2015 年發布的美國《過敏性鼻炎臨床實踐指南》[4]把糖皮質激素治療AR 作為首選藥物，但糖皮質激素治療AR 仍然存在鼻出血、免疫力下降導致病毒細菌感染等副作用[5]。而三伏貼是中醫治療AR 的有效方法，能夠明顯改善患者的生活質量，降低復發率[6]，具有較高的臨床應用價值。本研究采用系統評價方法，檢索中英文公開發表的三伏天穴位貼敷治療AR 的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）研究，對納入的RCT 研究資料進行Meta 分析，比較和評價三伏天穴位貼敷治療AR 患者的有效性，為其臨床應用提供參考依據。

1 納入與排除標準

1.1 納入標準 （1）各研究中研究對象均符合國內認可的AR 臨床診斷標準，患者性別不限、年齡不限，病程、病例來源不限。（2）干預措施：治療組采用單純三伏貼或結合西藥、針灸等干預措施，對照組為西藥、針灸、穴位注射、穴位埋線、中成藥等。（3）療效指標至少包含以下2 項指標之一：①總有效率=（顯效+有效）/干預人數；②《中華醫學會耳鼻咽喉科分會.變應性鼻炎的診治原則和推薦方案》中AR 的各癥狀積分。（1997、2004、2009 的指南更新中關于總有效率及癥狀積分的部分并未有較大改動。）

1.2 排除標準 （1）重復發表及資料不完整的文獻；（2）動物實驗等文獻；（3）診斷標準及療效標準未明確；（4）研究設計或數據出現明顯錯誤的。

1.3 文獻檢索 中文數據庫以“穴位貼敷、過敏性鼻炎、變應性鼻炎、鼻鼽”為主題詞檢索CNKI（中國期刊全文數據庫）、萬方（數字化期刊全文庫）、維普（中文科技期刊全文數據庫）、CMB（中國生物醫學文獻數據庫）；以“allergic rhinitis”和“acupoint application”檢索PubMed、Cochrane Library、EMBASE、Web of Science數據庫。檢索策略根據相應數據庫具體調整，均采用主題詞與自由詞相結合的方式。檢索時間均為各數據庫2000 年1 月至2018 年12 月。

1.4 文獻篩選與偏倚風險評估 文獻篩選、質量評價及資料提取均由兩位評價人獨立進行。首先將所有檢索到的文獻題錄全部導入ENDNOTEX8 中，根據年份及題目排除重復文獻，再進一步瀏覽初步檢索到所有文獻的題目及摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻，對初步判定可能符合納入標準的文獻進行全文閱讀，最終篩選出基本符合納入標準的文獻。最后對納入文獻進行資料提取，需要提取的內容主要包括：題目，作者姓名，發表時間，治療組與對照組的樣本量，治療組干預措施及對照組干預措施，治療時間，療效指標等。

在Revman5.3 中使用Cochrane 協作網偏倚評價風險標準對納入文獻進行方法學評價，包括以下6 項指標：（1）隨機序列產生方法；（2）分配隱藏；（3）盲法（對研究對象、治療方案實施者、結局評價者）；（4）結果數據完整性（針對每項結局指標進行完整的描述，是否對減員和從分析中剔除進行陳述）；（5）選擇性研究報告結果（對研究者有選擇的報告試驗結果的可能性進行分析）；（6）其他偏倚來源。由兩位評價人進行獨立評價，對納入文獻的每項指標給出“是（即低風險偏倚）”“否（即高風險偏倚）”“不清楚（偏倚風險不清楚）”的判定。

在文獻篩選、質量評價及資料提取中，對于兩位評價人意見不一致的文獻，可進行討論或邀請第三位評價人進行評價來協助解決。對于數據不完整的文獻，應盡可能聯系作者本人，若仍無獲取，應剔除。

1.5 統計學方法 使用Revman5.3 軟件進行Meta分析，并使用stata14.0 進行輔助。連續型變量若使用相同標準使用加權均數差（WMD），若使用不同標準則使用標準化均數差（SMD）。二分類變量使用相對危險度（RR）。

（1）對進行本次Meta 的研究進行異質性檢驗，根據異質性檢驗結果確定效應模型。設置檢驗水準α=0.05，若P>0.05，I2＜50%，說明各研究有統計學同質性，應采用固定效應模型；若P≤0.05，I2>50%，說明各研究存在統計學異質性，分析導致異質性的來源，并采用敏感性分析、亞組分析或Meta 回歸進行處理，若可以證明合并效應量的結果穩健，則可采用隨機效應模型進行分析。Meta 分析結果均采用森林圖進行表示。（2）根據Cochrane 評價人手冊，對結局指標納入研究個數大于或等于10 篇的檢測發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索 初步檢索到文獻1017 篇，其中CNKI292 篇，萬方258 篇，維普147 篇，CMB300 篇，外文文獻庫共檢索到20 篇。首先使用endnoteX8 根據年份及題目排除不同數據庫的重復文獻共612篇，獲得395 篇相關文獻，再根據納入排除標準篩選，閱讀題目及摘要后篩選出38 篇文獻，進一步閱讀全文，最終納入9 篇RCT，治療組患者440 例，對照組患者431 例。納入文獻一般特征見表1，文獻篩選流程見圖1。

表1 納入研究的一般情況

圖1 文獻篩選流程

2.2 文獻偏倚風險評價 見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風險評價圖

2.3 總有效率 9 項研究的試驗組和對照組報告了三伏貼對AR 患者有效率的影響：6 項[7-12]三伏貼+西藥有效率高于西藥組，有統計學意義。3 項[13-15]三伏貼+針刺有效率高于三伏貼組，有統計學意義。

2.3.1 總有效率的評判標準 納入文獻中均有總有效率指標，療效標準：1 項[13]研究使用《中醫病證診斷療效標準》、3 項[8，10，12]研究使用《變應性鼻炎診斷標準和療效標準（1997 年，海口）》、2 項研究[11，14]使用《變應性鼻炎的診治原則和推薦方案（2004 年，蘭州）》、2 項研究[7，15]《變應性鼻炎診斷和治療指南（2009 年，武夷山）》，1 項[9]使用《中藥新藥臨床研究指導原則》。其中4 項[7，9，10，12]是單純三伏貼對比常規西藥治療，2 項[8，11]是三伏貼聯合常規西藥對比常規西藥，3 項[13-15]三伏貼聯合針刺對比針刺。

2.3.2 單純三伏貼對比常規西藥 納入4 項[7，9，10，12]研究，共633 例患者，其中治療組312 例，對照組321例，異質性檢驗，顯示無明顯統計性異質性（P=0.15，I2=44%），采用固定效應模型，合并結果顯示，單純三伏貼總有效率優于常規西藥組，可以提高15%的有效率，差異具有統計學意義（RR=1.15，95%CI[1.03，1.27]，P=0.01）。見圖3。

2.3.3 三伏貼聯合西藥對比西藥 納入2 項[8，11]研究，共398 例患者，三伏貼聯合常規西藥組有200例，常規西藥組198 例，異質性檢驗，顯示無明顯統計性異質性（P=0.95，I2=0%），采用固定效應模型，合并結果顯示，三伏貼聯合常規西藥組總有效率優于常規西藥組，可以提高32%的有效率，差異具有統計學意義（RR=1.32，95%CI[1.17，1.48]，P＜0.00001）。見圖4。

圖3 單純三伏貼對比常規西藥的總有效率Meta 分析

圖4 三伏貼聯合常規西藥組對比常規西藥的總有效率Meta 分析

2.3.4 三伏貼聯合對比單純針刺納入3 項[13-15]研究共298 例患者，三伏貼聯合針刺組有150 例，針刺組148 例，異質性檢驗，顯示無明顯統計性異質性（P=0.47，I2=0%），采用固定效應模型，合并結果顯示，三伏貼聯合針刺總有效率優于單純針刺，可以提高30%的有效率，差異具有統計學意義（RR=1.30，95%CI[1.17，1.44]，P＜0.00001）。見圖5。

2.4 癥狀積分 9 項研究的試驗組和對照組報告了三伏貼對AR 患者有效率的影響：2 項[13，15]三伏貼+針刺癥狀積分優于三伏貼組，有統計學意義。3 項[7-9]三伏貼組癥狀積分優于西藥組，有統計學意義。

2.4.1 癥狀積分評判標準 三伏貼聯合針刺組對比針刺組中2 項[13，15]有鼻炎癥狀總積分（TNSS）[16]指標，單純三伏貼對比西藥中有2 項[7，9]有鼻炎癥狀積分，分別使用《中藥新藥臨床研究指導原則》和《變應性鼻炎診斷和治療指南（2009 年，武夷山）》。三伏貼聯合西藥組中有1 項有鼻炎癥狀積分，使用《變應性鼻炎診斷標準和療效標準（1997 年，海口）》。

2.4.2 三伏貼聯合針刺組對比針刺組 對2 項研究進行Meta 分析，進過異質性檢驗發現，兩者異質性較大（P=0.01，I2=83%），納入研究較少，難以使用敏感性分析，Meta 回歸，亞組分析進行處理故放棄Meta 分析，對兩項研究進行一般性統計描述。王英[13]的研究中，TNSS 結果顯示試驗組與對照組在治療后的積分差異有統計學意義（P＜0.05），李艷芳[15]的研究中，TNSS 結果提示，試驗組與對照組在治療后的積分差異有統計學意義（P＜0.05）。2 項研究均表示三伏貼聯合針刺對于降低TNSS 優于單純針刺。

2.4.3 單純三伏貼組對比西藥組 2 項研究采用不同標準，嘗試標準化均數差（SMD）進行合并，通過異質性檢驗，兩者異質性較大（P=0.003，I2=98%），難以處理，放棄Meta 分析，使用一般性統計描述。陳青海[7]的研究中，結果提示鼻炎各癥狀積分在試驗組與對照組差異有統計學意義（P＜0.05）。王江[9]的研究中，結果提示鼻炎各癥狀積分在試驗組與對照組差異有統計學意義（P＜0.05）。2 項研究均表示單純三伏貼各癥狀積分優于西藥組。

2.5 不良反應 所納入9 項研究中僅1 項[9]有記錄不良反應：在王江[9]的研究中對照組50 例中出現3 例輕微鼻出血，2 例藥物依賴，4 例鼻腔干燥，2 例鼻中隔穿孔，不良反應率22%，治療組患者則僅僅出現1例皮膚過敏，不良反應率2%，對照組的不良反應發生率明顯高于治療組患者，差異具有統計學意義。

3 討論

3.1 療效分析 穴位敷貼療法[17]是在中醫辨證論治的理論基礎上，結合中醫“治未病”思想，選擇相應的腧穴，將具有刺激作用的中藥貼敷于穴位或患部，使局部充血、發熱，甚至起泡，借助藥物對穴位的刺激，激發經絡調整氣血，從而達到預防和治療疾病的目的。本次Meta 分析結果顯示：單純三伏貼在有效率方面，優于常規西藥治療；三伏貼聯合常規西藥治療在有效率方面優于常規西藥；三伏貼聯合針刺在有效率方面優于單純針刺。在癥狀積分方面，研究涉及較少，嘗試進行Meta 分析，異質性較大，僅做一般統計描述，大部分研究表明治療組的癥狀積分降低程度大于對照組，對其持肯定態度。

3.2 本次系統性評價的局限性 綜上所述，三伏貼對AR 存在一定療效。但由于三伏貼的用藥及選穴復雜性，易造成較大的偏倚，因此只能從整體上大致證明三伏貼的有效性，通過何種途徑發揮作用仍需具體研究[18]。此外，由于納入的文獻數量少且質量較差，無法確定結果是否穩健，具體分析如下：

（1）納入文獻方面：由于國內外關于三伏貼治療AR 的研究較少，因此，本次納入文獻均為國內文獻，且符合納入標準的文獻較少，質量也普遍不高。（2）在操作層面，將不同治療時間（一年、連續兩年、連續三年）視為等同，將不同西藥對照（H1 受體拮抗劑、糖皮質激素等）視為一個“整體”，未展開比較。（3）本次系統評價納入研究關于不良反應的資料不足，無法進行安全性評價。

以上局限導致本次結果應用受到限制。

3.3 展望 系統性評價[19]是應用明確的方法查找、篩選和嚴格評價相關研究，從現有的研究中提取數據并使用合理的統計學方法進行合并數據，得出綜合性結論。納入研究的質量決定著系統性評價的質量，隨著高質量研究的不斷產生，系統性評價的結論也會不斷變化。由于穴位貼敷及其聯合療法具有復雜性，只能從宏觀的角度大致判斷其有效性，還需進一步研究證實[20]。本次研究發現，大多數臨床研究對隨機序列產生、分配、盲法、隨訪等并不重視，診斷及療效標準常不統一，研究質量普遍不高。在以后三伏貼治療AR 的RCT 中，應作出以下改變：（1）制定出完善、統一的診療標準，以產生更多高質量的RCT 研究，才能為臨床診療提供更好的證據；（2）多數研究在療效方面都持肯定態度，但在以后的研究中仍需多中心、大樣本的隨機對照實驗進一步明確該療法的療效。