溫陽(yáng)化瘀退黃方治療乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭的效果

呂 超 毛德文 覃 倩 石清蘭 柏文婕

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，廣西南寧 530222；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病科一區(qū)，廣西南寧 530023

我國(guó)是乙型肝炎病毒（HBV）感染高流行地區(qū)，慢性乙型肝炎患者約為3000 萬(wàn)，每年約100 萬(wàn)人死于HBV 相關(guān)的終末期肝病[1-2]。在我國(guó)乙型肝炎相關(guān)肝衰竭占整個(gè)肝衰竭的90%以上，其中慢加急性肝衰竭（ACLF）是最常見(jiàn)的類(lèi)型，目前對(duì)于ACLF 尚無(wú)特效治療藥物，肝移植術(shù)、人工肝血漿置換術(shù)是治療本病的最有效方法，然而高昂的醫(yī)療費(fèi)用，肝源及血漿的缺乏限制了其臨床的廣泛應(yīng)用。因此，探尋有效的中西醫(yī)結(jié)合治療方案、及早緩解疾病進(jìn)展、降低病死率、研究治療機(jī)制是目前研究的緊要目標(biāo)。近年來(lái)，中西醫(yī)結(jié)合療法治療ACLF 患者的效果日益凸顯，已有大量文獻(xiàn)研究及報(bào)道表明，中醫(yī)藥在治療肝衰竭方面存在明顯的優(yōu)勢(shì)，并得到了廣泛認(rèn)可。溫陽(yáng)化瘀退黃方是在肝衰竭“毒邪-毒濁”病因?qū)W說(shuō)基礎(chǔ)上由解毒化瘀顆?；痉交枚鴣?lái)，治以扶陽(yáng)培土、解毒化瘀退黃，長(zhǎng)期應(yīng)用于臨床治療ACLF，在促進(jìn)黃疸消退和降低肝衰竭的病死率方面取得了較好的臨床療效，現(xiàn)將溫陽(yáng)化瘀退黃方治療乙型肝炎相關(guān)ACLF 的結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年3 月～2018 年3 月廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）肝病科就診的70 例乙型肝炎相關(guān)ACLF 患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各35 例。對(duì)照組男26 例，女9 例；年齡31～71 歲，平均（47.8±10.8）歲；18 例早期，9 例中期，8 例為晚期。觀察組男25 例，女10 例；年齡28～72 歲，平均（48.6±9.2）歲；早期16 例，中期12 例，晚期7 例。兩組性別、年齡、疾病分期等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合2012 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)/肝病學(xué)分會(huì)提出的ACLF 診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：①極度乏力，消化道癥狀明顯；②黃疸迅速加深，血清總膽紅素大于正常值上限10 倍或以每日1 倍標(biāo)準(zhǔn)值上升；③排除其他病因?qū)е碌某鲅獌A向，凝血酶原活動(dòng)度（PTA）≤40%（或INR≥1.5）；④失代償性腹水；⑤伴或不伴有肝性腦病。

1.3 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合《黃疸診療指南》[4]中有關(guān)黃疸的內(nèi)容，中醫(yī)辨證分型屬陰陽(yáng)黃證，以身、目、尿黃為主要表現(xiàn)，伴痞滿(mǎn)食少；可有輕微的口干和/或口苦；舌淡或胖，或有齒痕；舌苔白或白膩，或淡黃膩；舌下脈絡(luò)迂曲、紫暗，病程稍長(zhǎng)。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)

①入組患者符合2012 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)/肝病學(xué)分會(huì)提出的ACLF 診斷標(biāo)準(zhǔn)及符合《黃疸診療指南》[4]中有關(guān)黃疸的內(nèi)容，中醫(yī)辨證分型屬陰陽(yáng)黃證；②入組患者年齡18～75 歲；③入組患者均為HBV感染患者；④入組患者意識(shí)清醒，自愿參與本項(xiàng)研究，對(duì)本次調(diào)研過(guò)程、方法清楚明白，并簽署知情同意書(shū)。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①妊娠及哺乳期女性；②合并甲、丙、戊、丁型肝炎者；③合并心腦血管血液系統(tǒng)等原發(fā)或繼發(fā)性疾病者；④原發(fā)性肝癌患者或合并其他腫瘤疾病者；⑤合并有精神、癲癇等神經(jīng)方面疾病而不能自我約束者。

1.6 剔除標(biāo)準(zhǔn)

①納入后發(fā)現(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病例予以剔除；②納入對(duì)象未按研究方案用藥者予以剔除；③住院治療不足2 周者予以剔除；④資料不全難以判斷療效者予以剔除。

1.7 治療方法

對(duì)照組：予西醫(yī)綜合治療，基礎(chǔ)治療：予復(fù)方甘草酸單銨注射液（生產(chǎn)商：長(zhǎng)春長(zhǎng)慶藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號(hào)：H22026215）護(hù)肝降酶、注射用還原型谷胱甘肽（生產(chǎn)商：重慶藥業(yè)制藥，批號(hào)：H19991067）護(hù)肝、注射用促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素（生產(chǎn)商：廣東省藥物研究所制藥廠，批號(hào)：H20053154）促進(jìn)肝細(xì)胞生長(zhǎng)、前列地爾注射液（生產(chǎn)商：哈藥集團(tuán)生物工程有限公司，批號(hào)：H20094203）改善循環(huán)、恩替卡韋分散片（生產(chǎn)商：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批號(hào)：H20100018）抗病毒治療等。一般支持治療：盡量臥床休息；予高碳水化合物、低脂、適量蛋白質(zhì)飲食，進(jìn)食不足者可予靜脈補(bǔ)充足夠液體及維生素；控制低蛋白血癥，采用血漿及人血白蛋白支持療法，必要時(shí)可行人工肝血漿置換治療；預(yù)防水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，及時(shí)對(duì)癥處理，防止低鈉、低氯、低鉀血癥和堿中毒的出現(xiàn)。防治并發(fā)癥：密切觀察患者病情，預(yù)防肝性腦病、肝腎綜合征、感染等常見(jiàn)并發(fā)癥。

觀察組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用自擬方溫陽(yáng)化瘀退黃方，溫陽(yáng)化瘀退黃方由茵陳30 g、附片10 g、白術(shù)12 g、赤芍30 g、虎杖10 g、丹參20 g、郁金15 g、葛根10 g、薏米30 g 組成，患者伴高度腹脹者加萊菔子10 g、沉香10 g；伴皮膚瘙癢者，加牡丹皮10 g、秦艽10 g；伴鼻齒衄血或肌膚瘀斑者，加紫草10 g、白茅根10 g；伴發(fā)熱者，加黃連6 g、黃芩10 g、梔子10 g；伴熱毒煽動(dòng)肝風(fēng)而見(jiàn)顫動(dòng)、抽搐者，加羚羊角15 g（先煎）、鉤藤20 g、珍珠母20 g。用法：每日1 劑，水煎200 mL，分兩次溫服，統(tǒng)一由廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院煎藥房煎成。兩組患者療程均為8 周，觀察24 周。

1.8 觀察指標(biāo)

1.8.1 臨床癥狀 依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]評(píng)定患者的臨床癥狀，對(duì)患者身目發(fā)黃、神疲乏力、納呆食少、情緒抑郁、腹脹如鼓、口苦、大便秘結(jié)、尿黃、厭食油膩、水腫、小便不利等11 個(gè)癥狀進(jìn)行評(píng)分，采用0～8 分制，0 分無(wú)明顯癥狀，2 分有輕度癥狀，4 分有中度癥狀，6 分較重度癥狀，8 分有重度癥狀，總分88 分，觀察兩組治療前后的臨床癥狀評(píng)分情況。

1.8.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 兩組治療前后均進(jìn)行肝功能[總膽紅素（TBiL）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、白蛋白（ALB）]、凝血功能[PTA]、血氨等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)，收集血清，全自動(dòng)生化儀檢測(cè)TBiL、ALT、AST、ALB；血栓止血分析儀檢測(cè)PTA；酶法檢測(cè)血氨，觀察兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)情況。

1.8.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]以及《2012 年肝衰竭診療指南》[3]擬定近期總療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，治愈：患者身目尿黃、乏力、腹脹等癥狀基本消失，肝功能、TBiL 指標(biāo)基本恢復(fù)正常、PTA 恢復(fù)正常，證候積分減少≥95%；顯效：患者身目尿黃、乏力、腹脹等癥狀明顯改善，肝功能指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)、TBiL 降低50%以上或PTA 升高50%以上，證候積分減少≥70%～＜95%；有效：患者身目尿黃、乏力、腹脹等癥狀均有好轉(zhuǎn)，肝功能指標(biāo)有所好轉(zhuǎn)、TBiL 降低25%～50%或PTA 升高25%～50%，證候積分減少30%～＜70%；無(wú)效：與治療前比較，患者癥狀、體征各方面均無(wú)明顯改善或臨床癥狀加重，甚至死亡，證候積分減少＜30%?？傆行?治愈+顯效+有效。

1.8.4 其他 觀察兩組治療過(guò)程中的不良反應(yīng)情況；觀察兩組治療24 周后存活率情況。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后臨床癥狀評(píng)分比較

治療前，兩組的臨床癥狀評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組的臨床癥狀評(píng)分均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后臨床癥狀評(píng)分比較（分，）

表1 兩組患者治療前后臨床癥狀評(píng)分比較（分，）

注：與同組治療前比較，▲P＜0.05

2.2 兩組治療前后肝功能、凝血功能及血氨指標(biāo)水平比較

治療前，兩組的各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組的TBiL、ALT、AST 及血氨水平均低于治療前，ALB、PTA 水平均高于治療前，且觀察組較對(duì)照組改善顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后肝功能、凝血功能及血氨指標(biāo)水平比較（）

表2 兩組患者治療前后肝功能、凝血功能及血氨指標(biāo)水平比較（）

注：與同組治療前比較，▲P＜0.05。TBiL：總膽紅素；ALT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶；AST：谷草轉(zhuǎn)氨酶；ALB：白蛋白；PTA：凝血酶原活動(dòng)度

2.3 兩組療效比較

治療8 周后，觀察組的總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組療效比較（例）

2.4 兩組不良反應(yīng)情況

兩組治療過(guò)程中均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

2.5 兩組治療24 周后存活率比較

治療結(jié)束后對(duì)兩組患者進(jìn)行為時(shí)24 周的隨訪，結(jié)果顯示，對(duì)照組35 例患者中有13 例死亡，22 例存活，存活率為62.86%；觀察組35 例患者中有5 例死亡，30 例存活，存活率為85.71%。觀察組治療24 周后存活率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

依據(jù)ACLF 黃疸、腹水、乏力等臨床特征可將其歸納于祖國(guó)醫(yī)學(xué)“黃疸”“急黃”范疇。關(guān)幼波教授[6]認(rèn)為本病緣由痰濕、熱毒蘊(yùn)結(jié)內(nèi)陷，彌漫三焦，毒火攻心以致清竅蒙閉。諶寧生教授等[7]認(rèn)為本病病機(jī)關(guān)鍵在于“毒”“瘀”，病情傳變迅速，極易耗傷營(yíng)血。毛德文教授[8]自諶寧生教授基礎(chǔ)上，提出“毒邪-毒濁”學(xué)說(shuō)，“毒”為致病之因，“瘀”“痰”為病變之本，互為因果，三者膠結(jié)發(fā)為本病，治療關(guān)鍵在于解毒化瘀，凝練出驗(yàn)方解毒化瘀顆粒（桂藥制字Z20110004）。ACLF 病機(jī)可概括為毒濁致傷于肝，毒濁交織，脾失健運(yùn)，陽(yáng)氣衰微，運(yùn)化無(wú)力，氣無(wú)從生，氣虛無(wú)力，血行不暢則血瘀；氣虛日久，必?fù)p及陽(yáng)，陽(yáng)虛及陰則陰陽(yáng)俱虛。陽(yáng)虛發(fā)黃證為ACLF 主要證型，依據(jù)肝衰竭“毒邪-毒濁”學(xué)說(shuō)，ACLF 患者的治療中應(yīng)注意在解毒化瘀的基礎(chǔ)上加強(qiáng)溫陽(yáng)健脾治療，治法當(dāng)以扶陽(yáng)培土、解毒化瘀退黃為主，溫陽(yáng)化瘀退黃方系解毒化瘀顆?；A(chǔ)上化裁而來(lái)，長(zhǎng)期應(yīng)用于臨床治療ACLF，在促進(jìn)黃疸消退和降低肝衰竭的病死率方面取得了較好的臨床療效。

本研究結(jié)果顯示，采用溫陽(yáng)化瘀退黃方治療乙型肝炎相關(guān)ACLF，總有效率高于單純使用西醫(yī)綜合治療。治療后，兩組患者臨床癥狀評(píng)分均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組。溫陽(yáng)化瘀退黃方可明顯改善患者的臨床癥狀，提高患者的生存質(zhì)量，觀察組治療后TBiL、ALT、AST 及血氨水平明顯低于對(duì)照組，ALB、PTA 水平高于對(duì)照組。與單純西醫(yī)綜合治療相比，溫陽(yáng)化瘀退黃方可明顯提升患者半年的生存率。其原因可能是觀察組針對(duì)乙型肝炎相關(guān)ACLF 陽(yáng)虛瘀毒證的病機(jī)進(jìn)行辨證施治，采用溫陽(yáng)化瘀退黃法進(jìn)行治療。溫陽(yáng)化瘀退黃方中茵陳清熱利濕退黃，附子補(bǔ)火助陽(yáng)，散寒祛濕，白術(shù)健脾祛濕，以助退黃，三者共為君藥；臣以赤芍、紫草、白茅根清熱涼血，活血化瘀；郁金疏肝解郁；加丹參活血化瘀；虎杖清熱解毒，利濕退黃；葛根升陽(yáng)解肌；薏苡仁健脾利濕，以助退黃。依據(jù)現(xiàn)代藥理學(xué)顯示茵陳所含黃酮類(lèi)成分具有很強(qiáng)的保肝、利膽活性，可以有效降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平[9]。附子能夠加速肝細(xì)胞內(nèi)能量消耗，提高細(xì)胞內(nèi)能量?jī)?chǔ)備，增加肝細(xì)胞活性[10-11]。白術(shù)提取物可有效降低血清中轉(zhuǎn)氨酶含量，增強(qiáng)肝臟抗氧化活性，減少肝臟脂質(zhì)過(guò)氧化損傷，緩解肝臟腫脹[12]。赤芍中的芍藥苷可以明顯抑制肝臟氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕肝纖維化程度，保護(hù)肝細(xì)胞[13]。紫草多糖具有較強(qiáng)的抗氧化和抗炎作用，可有效抑制肝臟中的氧化活性反應(yīng)，清除血清中的炎性因子，保護(hù)肝臟[14]。郁金可以抑制肝臟細(xì)胞中炎性因子的表達(dá)，調(diào)節(jié)肝組織免疫平衡，減輕炎性反應(yīng)[15]。丹參多糖能夠抑制iNOS mRNA 及其蛋白的表達(dá)，抑制一氧化氮的產(chǎn)生，進(jìn)而抑制炎性反應(yīng)，緩解肝損傷[16]?；⒄瓤汕宄渭?xì)胞中過(guò)氧化脂質(zhì)，降低血清中轉(zhuǎn)氨酶含量，保護(hù)肝臟[17]。葛根素可通過(guò)抗氧化應(yīng)激、抑制炎性細(xì)胞因子釋放、抑制肝細(xì)胞凋亡等機(jī)制對(duì)肝細(xì)胞損傷具有較好的保護(hù)作用[18]。此外，前期實(shí)驗(yàn)表明，溫陽(yáng)化瘀退黃方治療乙型肝炎相關(guān)ACLF 作用機(jī)制可能是通過(guò)抑制肝細(xì)胞凋亡，拮抗肝衰竭；降低血清內(nèi)毒素水平，抑制炎性因子的釋放，減輕肝臟微循環(huán)障礙；維持腸道微生態(tài)的平衡；促進(jìn)肝細(xì)胞增殖再生等方面保護(hù)肝細(xì)胞，促進(jìn)疾病恢復(fù)[19-22]。

綜上所述，溫陽(yáng)化瘀退黃方可有效改善乙型肝炎相關(guān)ACLF 患者的臨床癥狀，降低血清轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素水平，提升患者的生存率，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值，為進(jìn)一步探索解毒化瘀法治療乙型肝炎相關(guān)ACLF提供了依據(jù)。