華蟾素膠囊和芬太尼透皮貼劑聯(lián)合治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移中重度癌痛的效果研究

楊森，趙華新，王朝昕，葛許華，陸媛，金花，薄小杰，張含之，馬樂(lè)，潘瑩，于德華*

骨轉(zhuǎn)移癌常造成肢體功能破壞，甚至骨折、癱瘓，常出現(xiàn)無(wú)法耐受的劇烈疼痛，對(duì)常見(jiàn)的止痛效果不理想，是晚期惡性腫瘤最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一［1］。目前臨床上多采用三階梯鎮(zhèn)痛、物理消融止痛、骨水泥填充等方法，但是傳統(tǒng)的三階梯鎮(zhèn)痛效果會(huì)隨腫瘤的生長(zhǎng)而呈下降趨勢(shì)，物理消融止痛、骨水泥填充等有創(chuàng)操作會(huì)加重晚期腫瘤患者身體的損害［2-3］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，大量晚期中重度癌痛患者用藥過(guò)程中對(duì)藥物產(chǎn)生耐受，從而顯著降低療效，或需加大劑量，但會(huì)出現(xiàn)難以耐受的不良反應(yīng)，鎮(zhèn)痛效果較差［4］。目前臨床上芬太尼因不良反應(yīng)少，鎮(zhèn)痛療效好，是用于中重度癌痛治療的主要藥物。華蟾素是中華大蟾蜍或黑眶蟾蜍等蟾蜍科動(dòng)物的全皮提取制劑，屬我國(guó)自行研制的二類新藥，已列為國(guó)家級(jí)中藥保護(hù)品種并已廣泛應(yīng)用于臨床。大量動(dòng)物和臨床試驗(yàn)研究證實(shí)華蟾素具有抗腫瘤、緩解癌痛、提高腫瘤患者生活質(zhì)量等作用［5-7］。本研究旨在觀察華蟾素膠囊和芬太尼透皮貼劑聯(lián)合用于晚期中重度癌痛患者的臨床療效，以期為改善患者生活質(zhì)量提供借鑒。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年4月—2018年6月由同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院和上海市皮膚病醫(yī)院各個(gè)臨床科室收治的經(jīng)病理學(xué)、影像學(xué)確診的惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移癌痛患者298例，其中男148例，女150例；年齡48～90歲，中位年齡75歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)最新的分期標(biāo)準(zhǔn)—TNM分期系統(tǒng)第8版（TNM-8）劃分為Ⅳ期［8］，并且已經(jīng)通過(guò)細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)證實(shí)的惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者，有影像學(xué)可測(cè)量病灶；（2）患者均有中度、重度疼痛，視覺(jué)模擬評(píng)分（Visual Analogue Score，VAS）〉4分；（3）重要臟器功能正常，無(wú)衰竭現(xiàn)象；（4）患者預(yù)期生存時(shí)間〉3個(gè)月；（5）能接受并耐受口服藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重呼吸道阻塞或呼吸抑制者；（2）合并嚴(yán)重的心、肝、腎功能障礙者；（3）意識(shí)障礙者；（4）藥物過(guò)敏者；（5）精神疾病者。本研究經(jīng)同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院和上海市皮膚病醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，且患者簽署知情同意書。

本研究意義：

癌痛是晚期惡性腫瘤患者的常見(jiàn)并發(fā)癥，由于癌痛會(huì)隨著腫瘤的擴(kuò)散呈進(jìn)行性加重，從生理、心理、精神、社會(huì)等各個(gè)方面嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量。而癌痛類型當(dāng)中惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的癌痛是最為頑固且劇烈的一種，臨床上治療較為困難。既往研究表明華蟾素在抗腫瘤和癌痛治療方面取得了一定的效果，因此本研究初次探討華蟾素聯(lián)合芬太尼透皮貼劑在骨轉(zhuǎn)移性癌痛上的治療效果，從而為骨轉(zhuǎn)移瘤患者的癌痛治療提供新思路。

1.2 分組情況 所有患者采用雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)分為對(duì)照組和觀察組。其中對(duì)照組151例，觀察組147例。兩組患者性別、KPS評(píng)分、病變部位、VAS比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表1）。

表1 兩組患者的一般資料比較Table 1 Comparison of general data between two groups of patients

1.3 治療方法 觀察組患者采用華蟾素膠囊聯(lián)合芬太尼透皮貼劑治療方案，華蟾素膠囊（250 mg/粒，陜西東泰制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z2005）口服，2粒/次，3次/d。芬太尼透皮貼劑（多瑞吉）（含芬太尼4.2 mg/貼，西安楊森制藥有限公司）貼于胸壁上方，1貼/72 h。對(duì)照組患者口服安慰劑聯(lián)合芬太尼透皮貼劑貼于胸壁上方，1貼/72 h。7 d為1個(gè)療程，連續(xù)使用4個(gè)療程。

1.4 評(píng)價(jià)內(nèi)容

1.4.1 VAS 分別于治療前和治療第7、14、30天評(píng)價(jià)VAS。0分，表示無(wú)痛；1～3分，輕度疼痛但不影響睡眠；4～6分，中度疼痛妨礙睡眠，需要服用止痛藥物；7～10分，疼痛嚴(yán)重干擾睡眠和伴有自主神經(jīng)功能紊亂和強(qiáng)迫體位，需要止痛 藥物。

1.4.2 睡眠藥物消耗量 分別記錄治療前和治療第7、14、30天每24 h兩組患者艾司唑侖用量。

1.4.3 生活質(zhì)量評(píng)分 分別于治療前和治療第7、14、30天依據(jù)生活質(zhì)量改善指標(biāo)進(jìn)行生活質(zhì)量評(píng)估，包括食欲、精神、睡眠、疲乏、疼痛、家庭理解與配合、同事理解與配合、自身對(duì)癌癥的認(rèn)識(shí)、對(duì)治療的態(tài)度、日常生活、治療不良反應(yīng)、面部表情共12個(gè)指標(biāo)。每個(gè)指標(biāo)按等級(jí)分為1～5分，總分60分，總分〈20分為生活質(zhì)量極差，總分21～30分為生活質(zhì)量差，總分31～40分為生活質(zhì)量一般，總分41～50分為生活質(zhì)量較好，總分51～60分為生活質(zhì)量良好［9］。

1.4.4 止痛療效評(píng)價(jià)指標(biāo) 治療第7天評(píng)價(jià)疼痛治療效果，分為完全緩解，指與治療前相比，疼痛完全緩解；部分緩解，指與治療前相比，疼痛明顯減輕；無(wú)緩解，指與治療前相比，疼痛未減輕或有增強(qiáng)趨勢(shì)。治療有效率為完全緩解率+部分緩解率［10］。

1.4.5 不良反應(yīng) 治療期間記錄患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括頭暈、嗜睡、胃腸道反應(yīng)、便秘等。同時(shí)所有患者在治療前和治療第30天化驗(yàn)血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)，并進(jìn)行不良反應(yīng)評(píng)估。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的分析采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后VAS比較 治療前，兩組患者VAS比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療第7、14、30天，觀察組VAS低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表2）。

表2 兩組患者治療前后VAS比較〔M（P25，P75），分〕Table 2 Comparison of VAS before and after treatment between the two groups

2.2 兩組患者治療前后艾司唑侖用量比較 治療前兩組患者艾司唑侖用量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療第7、14、30天，觀察組艾司唑侖用量小于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

表3 兩組患者治療前后艾司唑侖用量比較（±s，mg/d）Table 3 Comparison of the usage of sulfolazepam between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后艾司唑侖用量比較（±s，mg/d）Table 3 Comparison of the usage of sulfolazepam between the two groups before and after treatment

組別 例數(shù) 治療前 治療第7天 治療第14天 治療第30天對(duì)照組1512.50±0.252.00±0.45 1.55±0.25 1.00±0.50觀察組1472.50±0.551.50±0.25 1.00±0.35 0.50±0.25 t值 0.778 2.012 2.643 3.314 P值 0.196 0.041 0.039 0.031

2.3 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評(píng)分比較 治療前兩組患者生活質(zhì)量評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療第7、14、30天，觀察組生活質(zhì)量評(píng)分高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表4）。

表4 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評(píng)分比較（±s，分）Table 4 Comparison of QoL scores between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評(píng)分比較（±s，分）Table 4 Comparison of QoL scores between the two groups before and after treatment

組別 例數(shù) 治療前 治療第7天 治療第14天 治療第30天對(duì)照組15126.5±2.927.9±1.8 34.2±2.8 36.8±1.9觀察組14725.8±3.428.7±2.4 48.6±3.2 46.7±2.1 t值 0.873 -3.261 3.780 2.170 P值 0.372 0.001 〈0.001 0.041

2.4 兩組患者治療后疼痛緩解情況比較 治療第7天，觀察組治療有效率為72.1%（106/147），高于對(duì)照組的49.7%（75/151），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=15.729，P＜0.001，見(jiàn)表5）。

表5 兩組患者治療后疼痛緩解情況〔n（%）〕Table 5 Pain relief between two groups after treatment

2.5 兩組患者治療期間不良反應(yīng)比較 治療期間，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為12.2%（18/147），其中胃腸道反應(yīng)8例，便秘4例，頭暈4例，嗜睡2例；對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為11.9%（18/151），其中胃腸道反應(yīng)6例，嗜睡5例，頭暈4例，便秘3例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.007，P=0.932）。兩組治療后血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)較治療前均無(wú)明顯異常。

3 討論

惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移引發(fā)的疼痛有別于實(shí)體腫瘤引起的癌痛，疼痛更加劇烈。有研究結(jié)果顯示，骨轉(zhuǎn)移瘤患者的爆發(fā)性疼痛發(fā)生頻次較一般實(shí)體瘤高3～4倍，有30%的患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的病理性骨折、神經(jīng)癥狀等，在臨床的治療中也更為棘手［11］。近年來(lái)的研究顯示華蟾素不僅具有抗癌作用，還具有鎮(zhèn)痛作用。周磊等［12］通過(guò)華蟾素膠囊聯(lián)合鹽酸埃克替尼片可提高晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者治療效果，減輕癌痛程度，提高生活質(zhì)量。大量實(shí)驗(yàn)研究也證明華蟾素膠囊對(duì)惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的中重度疼痛具有一定的止痛和緩解作用［13］。

為觀察華蟾素膠囊聯(lián)合芬太尼透皮貼劑的臨床效果，本研究所納入的患者多數(shù)為高齡，全身狀況較差，對(duì)一般鎮(zhèn)痛藥物治療效果不佳。本研究結(jié)果顯示，華蟾素膠囊聯(lián)合芬太尼透皮貼劑較單獨(dú)使用芬太尼透皮貼劑治療后第7、14、30天VAS降低，睡眠藥物消耗量減少，表明兩藥聯(lián)合具有協(xié)同鎮(zhèn)痛的效果，改善患者的睡眠質(zhì)量。與雷金華等［14］報(bào)道的觀點(diǎn)相符。其可能的原因是：華蟾素可滲透進(jìn)入骨腫瘤部位，通過(guò)降低腫瘤細(xì)胞或破骨細(xì)胞活性減輕骨質(zhì)破壞。此外華蟾素中吲哚類生物堿也可直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，提高痛閾，從而達(dá)到止痛效果。芬太尼是一種阿片類中樞鎮(zhèn)痛藥，芬太尼鎮(zhèn)痛活性主要與μ-阿片受體的相互作用有關(guān)。兩藥聯(lián)合后鎮(zhèn)痛效果增強(qiáng)可能與兩個(gè)藥物作用靶點(diǎn)不同，從而使得聯(lián)合用藥產(chǎn)生協(xié)同鎮(zhèn)痛作用。本研究中患者兩藥聯(lián)合鎮(zhèn)痛治療后疼痛改善，夜間睡眠好轉(zhuǎn)，使得睡眠藥物使用量減少。

本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者生活質(zhì)量評(píng)分較治療前有所改善，其中觀察組治療后生活質(zhì)量評(píng)分高于對(duì)照組。該結(jié)果表明，華蟾素膠囊聯(lián)合芬太尼透皮貼劑的治療安全有效，能夠改善惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者的生活質(zhì)量。此外研究結(jié)果還顯示，治療后兩藥聯(lián)合組即觀察組的治療有效率高于對(duì)照組，表明華蟾素膠囊聯(lián)合芬太尼透皮貼劑治療后能有效緩解腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者的癌痛，與王靜等［15］研究結(jié)果相一致。

除此之外，兩組患者治療期間僅出現(xiàn)輕微的不良反應(yīng)，包括頭暈、胃腸道反應(yīng)、便秘和嗜睡，兩組患者治療第30天的血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)較治療前均未出現(xiàn)明顯異常。而且組間不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明聯(lián)合應(yīng)用華蟾素膠囊并未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。相似的結(jié)論在國(guó)內(nèi)的臨床試驗(yàn)中亦可得到證實(shí)。鄭翰林等［16］研究惡性腫瘤合并骨轉(zhuǎn)移老年患者，結(jié)果顯示放療聯(lián)合華蟾素治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移止痛效果明顯，并且沒(méi)有增加并發(fā)癥和藥物依賴性。分析其可能原因是，華蟾素的應(yīng)用有效降低了伴隨阿片類藥物劑量增加所引起的不良反應(yīng)，尤其是減少了呼吸抑制和藥物成癮性。

本研究采用嚴(yán)格的雙盲、隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)照組設(shè)置口服安慰劑，以排除患者和試驗(yàn)執(zhí)行者心理暗示作用影響結(jié)果。本研究存在一些不足之處，例如不同類型的惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的癌痛性質(zhì)可能有所差異，從而影響藥物對(duì)癌痛治療的效果。本試驗(yàn)未對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，無(wú)法評(píng)估華蟾素膠囊與芬太尼透皮貼劑聯(lián)合使用治療癌痛的長(zhǎng)期療效。

綜上所述，華蟾素膠囊聯(lián)合芬太尼透皮貼劑具有協(xié)同鎮(zhèn)痛的作用，可有效緩解中重度骨轉(zhuǎn)移患者的疼痛，提高患者生活質(zhì)量，且不增加不良反應(yīng)，今后須進(jìn)一步對(duì)惡性腫瘤進(jìn)行類別分類，采用客觀的量表及檢查結(jié)果評(píng)價(jià)癌痛緩解程度，并對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，以期更好地指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

作者貢獻(xiàn)：楊森、趙華新、于德華進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；楊森、王朝昕、葛許華進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；薄小杰、馬樂(lè)進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；金花、張含之進(jìn)行數(shù)據(jù)整理；潘瑩進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；楊森、陸媛進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋；楊森撰寫論文；楊森、趙華新進(jìn)行論文的修訂；于德華負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。