miRNA205在不同惡性腫瘤中的研究進展

張玉榮 曹志國

[摘要] 微小RNA（miRNA或miR）是指由20～25個核苷酸組成的小的非編碼RNA分子。所有這些miRNA均具有典型的莖環(huán)結(jié)構(gòu)，它們不能編碼蛋白質(zhì)，卻可以在細胞的發(fā)育、分化、細胞周期、細胞凋亡、代謝及增殖等過程中起到重要的調(diào)節(jié)作用。miRNA約半數(shù)都位于癌基因所在的區(qū)域，所以miRNA也可作為抑癌或致癌因子，在腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移的過程中發(fā)揮作用。miRNA種類較多，本文將以microRNA-205（miR-205）為例，綜述近5年miR-205在不同惡性腫瘤中的研究進展。

[關(guān)鍵詞] miRNA;miR-205;惡性腫瘤;研究進展

[中圖分類號] R730.2 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2019）24-0163-06

[Abstract] MicroRNA（miRNA or miR） refers to a small non-coding RNA molecule consisting of 20-25 nucleotides. All of these miRNAs have a typical stem-loop structure. They can not encode proteins， but they can play an important regulatory role in cell development， differentiation， cell cycle， apoptosis， metabolism and proliferation. About half of miRNAs are located in the region where oncogenes are located， so miRNAs can also act as tumor suppressor or carcinogenic factors， and play a role in the process of tumorigenesis and metastasis. There are many types of miRNAs. This article will take microRNA-205（miR-205） as an example to review the research progress of miR-205 in different malignant tumors in the past five years.

[Key words] miRNA; miR-205; Malignant tumor; Research progress

微小RNA（miRNA或miR）是指由20～25個核苷酸組成的小的非編碼RNA分子，最早是由Lee RC等[1]在1993年在研究線蟲發(fā)育中發(fā)現(xiàn)一種高度保守的微小非編碼單鏈RNA，后被命名為lin-4，是第一個被發(fā)現(xiàn)的miRNA。2000年[2]，但直到第2個miRNA-let-7被發(fā)現(xiàn)，miRNA才被認為可能普遍存在于真核生物中，并具有廣泛的生物學意義。此后，研究者發(fā)現(xiàn)了大量功能不同的miRNA，為記錄它們，人們建立了名為miRBase的數(shù)據(jù)庫。截止2013年已更新至第20版，其中收錄了包含來自206個物種的24 521個miRNA[3]。所有這些miRNA均具有典型的莖環(huán)結(jié)構(gòu)，它們不能編碼蛋白質(zhì)，卻可以在細胞的發(fā)育、分化、細胞周期、細胞凋亡、代謝及增殖等過程中起到重要的調(diào)節(jié)作用[4]，其作用機制為通過與反義鏈靶基因 mRNA 的 3-非編碼區(qū)（3-untranslated region，3-UTR）結(jié)合，降解mRNA或在轉(zhuǎn)錄后抑制其翻譯[5]。同一個miRNA可以調(diào)節(jié)多個不同mRNA，多個不同的miRNA也可以調(diào)節(jié)同一個mRNA[6]。人類miRNA約半數(shù)均位于癌基因所在的區(qū)域。因此，miRNA可作為抑癌或致癌因子，在腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的過程中發(fā)揮作用[7]。

1 miRNA與腫瘤的相關(guān)研究

到目前為止，大部分惡性腫瘤組織中均檢測到了miRNA的異常表達[8]。近期研究[9]顯示，miRNA（miR）-27 作為一種致癌基因，在多種腫瘤中發(fā)揮致癌作用。蔣雪梅等[10]研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌細胞中miR-27a-3p可以通過上調(diào) PCNA的表達促進細胞增殖;也可以通過上調(diào) MMP-2和MMP-9的表達促進乳腺癌細胞的侵襲和遷移。另有一種miRNA[11]miRNA-1271，它存在于在人類胚胎干細胞中的ARL10 基因第2內(nèi)含子區(qū)域。Du HY等[12]的研究中發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌組織及細胞中miRNA-1271表達明顯降低，并通過靶向調(diào)控 SPIN1基因的表達來抑制乳腺癌細胞增殖、侵襲和遷移能力，呈現(xiàn)出抑癌基因的活性。在乳腺癌細胞研究中通過上調(diào)miRNA-1271表達發(fā)現(xiàn)，miRNA-1271 的表達水平升高后，乳腺癌細胞的體外增殖能力受到明顯抑制;集落形成實驗發(fā)現(xiàn)，miRNA-1271能明顯減弱腫瘤細胞的成瘤能力[13]。miR-21是一個定位于17p23.2染色體區(qū)域的且高度保守的單基因編碼 miRNA[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，非小細胞肺癌組織中存在 miR-21異常高表達的現(xiàn)象，miR-21是通過激活其下游靶基因Wnt/β-catenin來促進細胞的增殖，使癌細胞侵襲力得到提升[15]。近年來，對非小細胞肺癌的研究中，人們又發(fā)現(xiàn)miR-299-3p 能夠顯著提高肺癌細胞A549對多柔比星的敏感性，有望將其發(fā)展成為協(xié)同多柔比星抑制肺癌以及耐藥性肺癌的聯(lián)合基因療法[16]。這是因為miR-299-3p的靶基因為耐藥基因ABCE1，在miR-299-3的作用下聯(lián)合多柔比星作用于肺癌細胞，結(jié)果可以使肺癌細胞的凋亡明顯增加[17]。

2 miRNA205與腫瘤

MicroRNA-205（miR-205）位于人染色體1（1q32.2）LOC642587基因座中的第二個內(nèi)含子，其長度為110個堿基。2007年首次在人類細胞中檢測到miR-205。大量試驗證明miR-205與人類多種惡性腫瘤的發(fā)生進展密切相關(guān)。癌癥的組織和類型不同，miR-205生物學作用也不相同，甚至表現(xiàn)為雙向性。miR-205對腫瘤細胞的增殖、分化、凋亡、侵襲及浸潤等生物學行為均有調(diào)控作用。因腫瘤種類不同，其作用機制各有不同[18]。

3 miR-205表達下調(diào)對惡性腫瘤的影響

3.1乳腺癌

miR-205在部分惡性腫瘤中，是通過表達下調(diào)對腫瘤產(chǎn)生影響的。如在乳腺癌中，miR-205的表達通常是降低的;這可能是由于miR-205的上游基因如ERBB2對其調(diào)節(jié)的結(jié)果[19]，或者可能是由于miR-205序列中的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）變異所致。miR205在乳腺癌中的不同功能可能與細胞環(huán)境、癌癥亞型、腫瘤起源和腫瘤的發(fā)展階段有關(guān)[20]。有研究顯示[21]，與低轉(zhuǎn)移性乳腺癌細胞相比，高轉(zhuǎn)移性乳腺癌細胞中miR-205的表達降低，這表明miR-205可抑制乳腺癌的轉(zhuǎn)移，在細胞水平上鑒定了miR-205在乳腺癌細胞中的差異表達。miR-205的表達降低與乳腺癌的轉(zhuǎn)移性相關(guān)。三陰性乳腺癌（TNBC）通常表現(xiàn)為更具侵襲性的轉(zhuǎn)移，其潛在機制尚不清楚。有研究發(fā)現(xiàn)[22]，miR-205在TNBC細胞表達水平極低。當TNBC細胞中穩(wěn)定地重新表達miR-205時，癌細胞的遷移，侵襲能力和癌癥干細胞樣特性均出現(xiàn)下調(diào)的情況。在裸鼠模型中，miR-205重新表達可顯著抑制TNBC腫瘤的生長并可以消除自發(fā)性的肺轉(zhuǎn)移。其機制研究表明，miR-205直接作用于整合素α5（ITGA5），ITGA5下調(diào)后抑制Src/Vav2/Rac1途徑，最終可以抑制TNBC細胞的轉(zhuǎn)移性。

3.2鼻咽癌

有研究結(jié)果表明，miR-205靶向調(diào)控PTEN/AKT信號通路，在鼻咽癌細胞中表現(xiàn)出促進增殖、遷移和侵襲作用[23];國內(nèi)一項針對鼻咽癌細胞的研究中也得到了相似的結(jié)論[24]，他們推斷miR-205可能通過靶向作用于PTEN使其表達下調(diào)，從而激活AKT，使癌細胞增殖、遷移和侵襲能力增強。

3.3前列腺癌

研究中發(fā)現(xiàn)，前列腺癌中miR-205的表達下調(diào)，miR205通過靶向ZEB1抑制前列腺癌中的細胞遷移和侵襲，并且當miR-205過表達可以有效抑制前列腺癌細胞轉(zhuǎn)移[25]。超聲靶向微泡破壞（UTMD）技術(shù)是miRNA遞送的有效方法。有人利用UTMD技術(shù)，將miR-205成功轉(zhuǎn)染前列腺癌細胞，發(fā)現(xiàn)癌細胞的遷移和侵襲能力被抑制，細胞凋亡增加。進一步研究發(fā)現(xiàn)，UTMD介導的miR-205遞送增加了E-cadherin的表達水平并降低了MMP-9和p-ERK的表達，這表明ERK信號通路可能在腫瘤發(fā)生過程中起作用[26]。

3.4中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤

在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，miR-205通過表達下調(diào)發(fā)揮作用，有課題發(fā)現(xiàn)miR-205在神經(jīng)膠質(zhì)瘤組織中的表達明顯低于對照的正常組織，過表達的miR-205可能通過靶向調(diào)控TBX18，明顯抑制膠質(zhì)瘤細胞的侵襲能力，這就表明miR-205在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中可能起著抑癌基因的功能[27]。另有學者有不同觀點，其研究發(fā)現(xiàn)，YAP1可以被確定成為miR-205的直接目標，miR-205的過表達通過直接靶向YAP1抑制膠質(zhì)瘤細胞的增殖、遷移和侵襲[28]。Hou SX等[29]進行生存分析表明，高miR-205表達組膠質(zhì)瘤患者5年總生存率顯著高于低miR-205表達組，多變量Cox回歸分析進一步表明，miR-205的表達水平可以作為一項關(guān)于膠質(zhì)瘤患者總體生存的獨立預后指標，提示miR-205具有作為膠質(zhì)瘤預后因子的潛力。陳枉枉等[30]研究發(fā)現(xiàn)，隨著膠質(zhì)瘤細胞株的惡性程度的升高膠質(zhì)瘤細胞株中miR-205表達越來越低，在人腦星形膠質(zhì)母細胞瘤細胞U-87細胞中miR-205的表達水平最低。進一步研究發(fā)現(xiàn)，過表達的miR-205能夠顯著抑制U-87細胞的增殖能力，提升U-87細胞的凋亡水平，阻礙U-87細胞的遷移和侵襲。

3.5 軟組織腫瘤

在針對骨肉瘤的研究中，也發(fā)現(xiàn)組織中miR-205的表達水平顯著低于非癌骨組織中的表達水平，并且低miR-205表達與晚期臨床分期與遠處轉(zhuǎn)移的患者息息相關(guān)。生存分析中發(fā)現(xiàn)，具有低miR-205表達的患者的存活時間低于具有高miR-205表達的患者的存活時間。此外，使用Cox比例風險模型的多變量分析證實，低miR-205表達水平是骨肉瘤患者預后不良的獨立預測因子[31]。

3.6 消化系統(tǒng)腫瘤

miR-205表達下調(diào)在不同消化系統(tǒng)腫瘤中發(fā)揮的作用也不盡相同。Zhao X等[32]研究證明了miR-205在肝細胞癌組織和細胞系中表達明顯下調(diào)，miR-205的過表達通過直接靶向作用于VEGFA來抑制HCC細胞的增殖、遷移和侵襲。2014年陳昌裕等[33]研究發(fā)現(xiàn)，miR-205在大腸癌中表達下降，在大腸癌的發(fā)生和發(fā)展中可能起著抑癌基因的作用。2015年國外一項研究也發(fā)現(xiàn)[34]，miR-205在大腸癌組織和細胞系中表達顯著下調(diào)，miR-205的強制表達可以抑制大腸癌細胞的增殖、遷移和侵襲。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是一種生理過程，在腫瘤轉(zhuǎn)移、“干細胞性”和耐藥性中起重要作用。最近一項研究表明，在結(jié)腸癌中，miR-205可以靶向作用于ZEB1，使CDH1表達水平上調(diào)，從而達到抑制EMT的作用。除此之外，miR-205還在恢復體外大腸癌細胞的上皮表型中起至關(guān)重要的作用。在大腸癌患者的生存分析中顯示，與miR-205高水平表達的患者相比，miR-205低水平表達的患者預后更差[35]。有研究發(fā)現(xiàn)[36]，miR-205在各型胃癌細胞中均呈現(xiàn)低表達，上調(diào)miR-205可抑制細胞的侵襲遷移;其分子機制可能與抑制EMT及下調(diào)Notch/snail信號通路的活性有關(guān)。在Hiroki N等[37]試驗中發(fā)現(xiàn)，與正常口腔黏膜組織相比，原發(fā)性口腔鱗狀細胞癌組織中miR-205表達顯著下調(diào)，且在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的組織中miR-205表達甚至低于原發(fā)性口腔鱗狀細胞癌組織。在原發(fā)性口腔鱗狀細胞癌中miR-205抑制了TIMP-2的表達，從而激活MMP-2。這一途徑即miR-205起到抑癌作用的關(guān)鍵。miR-205在皮膚鱗狀細胞癌細胞中表達明顯下調(diào)，還發(fā)現(xiàn)過表達 miR-205可以顯著抑制皮膚鱗癌細胞的增殖，促進其凋亡，作用機制可能與miR-205對靶基因Bcl-2的抑制有關(guān)[38]。

3.7 惡性黑色素瘤

miR-205在黑色素瘤發(fā)展過程中也具有抑癌基因的特征，高表達miR-205可以抑制黑色素瘤細胞的遷移和侵襲能力。miR-205表達量增加既可以抑制EMT，又可以抑制MMP-2和MMP-9等蛋白的表達，進而抑制腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移[39]。另有研究表明miR-205可以調(diào)控 PKC 的表達，影響黑色素瘤細胞的增殖和凋亡，同時PKC蛋白對miR-205有一定的反饋調(diào)節(jié)作用[40]。在黑色素瘤細胞中，miR-205還能夠調(diào)節(jié) HIF-1及VEGF蛋白表達，這可能是miR-205抑制黑色素瘤細胞增殖與侵襲作用的另一機制[41]。

3.8甲狀腺惡性腫瘤

魏寧等[42]研究顯示，甲狀腺乳頭狀癌組織中miR-205表達與甲狀腺非腫瘤組織相比表達水平明顯下調(diào)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與淋巴結(jié)非轉(zhuǎn)移組相比，miR-205表達量明顯降低。經(jīng)過相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，miR-205 與甲狀腺癌患者的腫瘤直徑具有相關(guān)性。miR-205在甲狀腺乳頭狀癌中主要通過調(diào)節(jié)VEGF-A 的表達水平來發(fā)揮影響癌細胞增殖的作用。

4 miR-205表達上調(diào)對惡性腫瘤的影響

4.1肺癌

miR-205在惡性腫瘤中可以通過多種不同方式產(chǎn)生影響。除下調(diào)表達外，miR-205表達上調(diào)同樣對許多腫瘤產(chǎn)生重要的影響。以肺癌為例，與肺癌相關(guān)的miRNA很多，各種不同的miRNA在肺癌中表達水平不盡不同，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中也扮演著不同的角色。miR-205就是其中一個。Zeng Y等[43]研究發(fā)現(xiàn)在非小細胞肺癌細胞中miR-205可以抑制Smad家族成員4的表達，使細胞增生活躍，可以促進肺癌細胞的生長。而另一項研究則發(fā)現(xiàn)，通過高表達miR-205調(diào)控erbⅡB2受體激酶3（erbB3）和E盒結(jié)合鋅指蛋白2（ZEB2），可以促進癌細胞的增殖、侵襲能力，從而加速非小細胞肺癌進展[44]。另外miR-205也可以被長鏈非編碼 MALAT-1調(diào)控，以控制非小細胞肺癌細胞的生長和遷移[45]。一項國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)[46]，肺鱗癌組織中miR-205的表達量高于癌旁組織，而且肺鱗癌組織的miR-205表達量同樣高于肺腺癌;與肺腺癌細胞相比，肺鱗癌細胞的miR-205基因啟動子的甲基化程度較低，主要差別體現(xiàn)在Site2和Site6上。提示肺鱗癌組織miR-205表達量的升高可能與CpG島的低甲基化有關(guān)。

4.2婦科惡性腫瘤

在婦科腫瘤中，miR-205也發(fā)揮著重要作用。張靖等[47]的研究發(fā)現(xiàn)，miR-205在卵巢癌細胞中高表達。miR-205的過度表達可能促進卵巢癌細胞系SKOV-3的侵襲和轉(zhuǎn)移，這可能成為新的干預卵巢癌轉(zhuǎn)移和復發(fā)的分子靶點。另有研究結(jié)果表明[48]，TCF21可能通過抑制特異性MMPs的表達來降低卵巢癌細胞的侵襲力。具體的miR-205作用通路是miR-205靶向作用于TCF21并調(diào)節(jié)TCF21介導的MMP在卵巢癌細胞侵襲中發(fā)揮作用。miR-205可以促進宮頸癌的發(fā)生，王星文等[49]發(fā)現(xiàn)，miR-205通過靶向抑制ASPP2的表達，來促進宮頸癌細胞的增殖和對紫杉醇的耐藥性。因此，過表達ASPP2在阻止miR-205誘導的宮頸癌細胞的增殖、SNP和化療敏感性方面起關(guān)鍵作用。此外，他們還發(fā)現(xiàn)miR-205的腫瘤抑制功能是由其下游靶基因CREB1的下調(diào)介導的。大量研究發(fā)現(xiàn)miR-205基因多態(tài)性在多種腫瘤中均能檢測到異常表達，rs3842530 多態(tài)性位點可影響miR-205表達，因此可能影響腫瘤的發(fā)病風險。有研究[50]針對宮頸癌中miR-205 rs3842530進行檢測未發(fā)現(xiàn) miR-205 rs3842530 基因多態(tài)性與宮頸癌發(fā)病風險有關(guān)聯(lián)。Karaayvaz M等[51]檢測了子宮內(nèi)膜癌和正常內(nèi)膜標本中的多種miRNAs的表達，結(jié)果發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌組織中 miR-205表達水平明顯升高。Jin C[52]研究發(fā)現(xiàn)，miR-205過表達抑制E-鈣粘蛋白的表達，并通過激活AKT和下調(diào)糖原合酶激酶3β促進Snail蛋白表達，從而在子宮內(nèi)膜癌的遷移和侵襲中發(fā)揮重要作用。另外有研究表明[53]，miR-205高表達并靶向作用于PTEN，可以抑制子宮內(nèi)膜癌細胞的凋亡。

4.3 頭頸部惡性腫瘤

頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）是最具侵襲性的癌癥之一，具有高死亡率。有研究顯示，鼻咽癌組織中的miR-205表達高于鼻咽癌周圍組織[54]，魏貝[55]研究也發(fā)現(xiàn)，miR-205在鼻咽癌組織中的表達水平顯著增高;miR-205在有EB病毒感染的鼻咽癌組織中的表達水平明顯高于無EB病毒感染的鼻咽癌組織;有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分期晚的鼻咽癌組織中miR-205的表達水平更高。因此，miR-205在鼻咽癌的發(fā)生、發(fā)展及侵襲轉(zhuǎn)移中起到了重要的作用。國外研究顯示，與正常組織相比，miR-205在HNSCC中表達經(jīng)常是上調(diào)的，具有較低let-7d水平和較高miR-205水平的患者比具有較高let-7d水平和較低miR-205水平的患者具有更好的OS（P=0.0325），在低let-7d水平和高miR-205水平組中，晚期患者較少[56]。

4.4 膀胱癌

大量研究表明，與健康組織相比，miR-205在膀胱癌組織中表達上調(diào)[57]。ΔNp63α介導的miR-205表達有助于調(diào)節(jié)膀胱癌細胞中的EMT，并將miR-205作為人膀胱癌致死因素的分子標記[58]。近年有研究卻認為miR-205對于膀胱癌也有抑癌作用，并發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)YES1的表達很可能是 miR-205 能夠抑制膀胱癌T24細胞增殖的機制之一[59]。

綜上所述，人類多種惡性腫瘤的發(fā)生進展與miR-205密切相關(guān)。不同的癌癥的組織和類型，miR-205生物學作用也不相同，并且影響著腫瘤細胞的增殖、分化、凋亡、侵襲及浸潤等生物學行為。由于這種多樣性的存在，miRNA205在腫瘤的具體的調(diào)控機制還不是特別清楚，還需要對腫瘤診斷、治療和預后的評估等方面深入研究。以期未來對于疾病的發(fā)生發(fā)展機制的研究將取得更大的成就。

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（收稿日期：2019-04-09）