低分子肝素治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥45例臨床觀察

劉娟娟

晉煤集團(tuán)總醫(yī)院產(chǎn)科，山西省晉城市 048006

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)是一種發(fā)生于妊娠中晚期的特發(fā)性疾病，以皮膚瘙癢和黃疸為主要癥狀，伴膽汁酸及肝酶等生化指標(biāo)異常，人群發(fā)病率在0.8%～12.5%之間，不同地域及種族之間差異巨大[1]，病因及發(fā)病機(jī)制仍未全部明確，目前研究多認(rèn)為與雌激素升高、遺傳因素、微量元素硒相對(duì)缺乏、抗心磷脂抗體增加等免疫因素有關(guān)。ICP對(duì)產(chǎn)婦影響較小，分娩后短時(shí)間內(nèi)皮膚瘙癢癥狀即可消失、肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常，極少遺留肝臟相關(guān)后遺癥；但其可使圍產(chǎn)兒病率及病死率增加，導(dǎo)致羊水胎糞污染、胎兒宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)乃至死胎和死產(chǎn)發(fā)生，近年來(lái)臨床上發(fā)現(xiàn)其與一部分新生兒顱內(nèi)出血和神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥亦有密切的聯(lián)系[2]，被列為高危妊娠范疇。研究顯示，與正常孕婦比較，ICP孕婦的血漿肝素水平明顯減低而纖維蛋白原顯著升高，使肝素用于ICP的治療逐漸進(jìn)入臨床視野。為此我院進(jìn)行了低分子肝素治療ICP的臨床效果觀察，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本文觀察對(duì)象為我院2016年5月—2018年5月收治的妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者90例，診斷均符合《婦產(chǎn)科學(xué)》中的相應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，身體狀況良好，無(wú)明顯的嘔吐及其他妊娠期并發(fā)癥；排除有肝膽等消化道疾病史者，伴糖尿病、皮膚病、全身感染性疾病者，有肝素使用禁忌證、凝血功能異常者。采用隨機(jī)數(shù)字表將患者分為兩組，各45例。常規(guī)組年齡21～32歲，平均年齡(26.58±2.42)歲，入院時(shí)孕周24～35周，平均孕周(32.27±2.08)周，初產(chǎn)婦33例、經(jīng)產(chǎn)婦12例；肝素組年齡22～30歲，平均年齡(25.75±2.80)歲，入院時(shí)孕周23～37周，平均孕周(33.48±2.53)周，初產(chǎn)婦35例、經(jīng)產(chǎn)婦10例。兩組包括年齡、孕周、產(chǎn)史在內(nèi)的一般資料均衡性良好，可進(jìn)行對(duì)比。

1.2 治療方法 常規(guī)組給予注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸(思美泰，意大利雅培Hospira S.P.A，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090409)1.0g，門冬氨酸鉀鎂注射液(瑞陽(yáng)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20065112)20ml，注射用還原型谷胱甘肽(阿拓莫蘭，重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20067129)1.2g，茵梔黃注射液(石家莊神威藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z13020772)，1次/d，靜脈滴注，同時(shí)輔以能量合劑，10d為1個(gè)療程。肝素組在常規(guī)組的基礎(chǔ)上加用低分子量肝素鈣注射液(河北常山生化藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20063910)5 000IU皮下注射，1次/d，10d為1個(gè)療程，治療期間監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，如發(fā)現(xiàn)皮膚淤點(diǎn)、淤斑及牙齦出血等出血傾向則予以減量或立即停藥處理。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前、后采用Ribalta制定的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估患者的瘙癢癥狀，其采用5級(jí)評(píng)分法，將無(wú)瘙癢，偶有瘙癢，無(wú)癥狀波動(dòng)的間歇瘙癢，有癥狀波動(dòng)的間歇瘙癢，晝夜持續(xù)瘙癢分別賦予0～4分，得分越高表示瘙癢程度越重。治療前、后抽取空腹靜脈血以全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清總膽汁酸(TBA)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)。觀察兩組產(chǎn)時(shí)出血量、新生兒體重、早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、羊水Ⅲ度糞染、新生兒窒息(1min Apgar評(píng)分<7分)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前、后瘙癢癥狀評(píng)分比較 治療前兩組瘙癢癥狀評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后相較于治療前均顯著降低，且肝素組低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。 見表1。

表1 兩組治療前、后瘙癢癥狀評(píng)分比較

2.2 兩組治療前、后肝功能指標(biāo)比較 治療前兩組TBA、ALT、AST比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后上述各指標(biāo)相較于治療前均顯著降低，且肝素組低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表2 兩組治療前、后肝功能指標(biāo)比較

注：常規(guī)組治療后與治療前比較，at=10.732，P=0.000；bt=8.880，P=0.000；ct=7.406，P=0.000。肝素組治療后與治療前比較，dt=15.579，P=0.000；et=22.661，P=0.000；ft=16.080，P=0.000。

2.3 兩組妊娠結(jié)局比較 常規(guī)組產(chǎn)時(shí)平均出血量為(237.85±48.20)ml，新生兒平均體重為(3.18±0.30)kg，肝素組分別為(244.37±51.66)ml、(3.24±0.26)kg，兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t出血量=0.619，P出血量=0.538；t新生兒體重=1.014，P新生兒體重=0.313)。兩組剖宮產(chǎn)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，肝素組早產(chǎn)、羊水Ⅲ度糞染、新生兒窒息發(fā)生率均低于常規(guī)組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、羊水Ⅲ度糞染、新生兒窒息發(fā)生率比較 [n(%)]

3 討論

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的病理機(jī)制為肝小葉區(qū)膽栓堵塞致膽汁無(wú)法完成正常的肝腸循環(huán)，使膽紅素、膽汁酸、酶類等物質(zhì)潴留，引起皮膚瘙癢和/或黃疸及肝功能指標(biāo)升高，而其中TBA增加是導(dǎo)致圍產(chǎn)兒不良結(jié)局最主要的因素，其主要在以下幾個(gè)方面產(chǎn)生影響[4-5]：(1)高濃度膽汁酸可使胎盤分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VGEF)減少，致血管密度和通透性下降、胎盤儲(chǔ)氧能力降低，當(dāng)宮縮刺激或感染時(shí)可發(fā)生胎兒窘迫甚至胎死宮內(nèi)。(2)高濃度的膽汁酸經(jīng)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)后阻礙三磷酸腺苷(ATP)生成，使胎兒肝臟及腎上腺功能減退，致血流動(dòng)力學(xué)異常，早期可引起胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩，孕期較晚時(shí)導(dǎo)致早產(chǎn)甚至死胎、死產(chǎn)等嚴(yán)重后果。(3)高水平的TBA可加快前列腺素釋放，使胎兒類固醇代謝受到影響，大量雌二醇堆積，誘發(fā)早產(chǎn)。(4)TBA增高易誘發(fā)胎盤毛細(xì)血管痙攣，致胎兒發(fā)生急性缺氧，同時(shí)其心肌細(xì)胞毒性作用可使胎兒心臟收縮功能障礙，心律失常導(dǎo)致宮內(nèi)猝死發(fā)生。

相對(duì)于普通肝素，低分子肝素的分子量較低(平均4 000～6 000kDa)，在體內(nèi)更不易被滅活，使得其在半衰期延長(zhǎng)、生物利用度增高的同時(shí)出血副作用顯著降低；且其無(wú)法通過(guò)胎盤屏障，不會(huì)對(duì)胎兒產(chǎn)生毒性和致畸作用，也不能經(jīng)乳汁分泌，可安全用于孕產(chǎn)婦的疾病治療。本文加用低分子肝素的肝素組患者治療后在瘙癢癥狀評(píng)分、TBA、ALT、AST下降幅度及早產(chǎn)、羊水Ⅲ度糞染、新生兒窒息發(fā)生率方面，均顯著優(yōu)于僅采用常規(guī)治療的常規(guī)組(P<0.01或0.05)，分析其可能原因?yàn)椋貉a(bǔ)充因肝素酶增高導(dǎo)致的內(nèi)源性肝素不足，拮抗血液高凝狀態(tài)；改善肝臟微循環(huán)，消除肝細(xì)胞炎性反應(yīng)，減少肝酶釋放，降低膽汁酸堆積；緩解淤膽，促進(jìn)膽汁肝腸循環(huán)恢復(fù)，改善維生素吸收及分泌凝血因子的能力；有效降低膽汁黏稠度，加快其流通，促進(jìn)膽栓的溶解及排泄，降低膽紅素；阻斷抗原—抗體免疫反應(yīng)，減輕抗心磷脂抗體增高引起的肝細(xì)胞損害，改善肝功能[6]。ICP孕婦無(wú)論早產(chǎn)或足月，均應(yīng)以剖宮產(chǎn)分娩為宜，經(jīng)陰道分娩可加重胎兒缺氧，所以本文兩組剖宮產(chǎn)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組新生兒體重及產(chǎn)時(shí)出血量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，證明低分子肝素并未增加產(chǎn)時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)，在使用上是安全的。

綜上所述，在常規(guī)用藥的基礎(chǔ)上加用低分子肝素治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥，可進(jìn)一步改善患者的肝功能指標(biāo)和瘙癢癥狀，提高圍產(chǎn)兒結(jié)局，且安全性較高，值得深入研究并推廣應(yīng)用。