降鈣素原聯合血乳酸水平預測膿毒癥休克患者預后

尹燕燕，董秉生，姜 利

膿毒癥（sepsis）是宿主對感染的反應失控，導致危及生命的器官功能衰竭。而膿毒癥休克（septic shock）則是指膿毒癥合并嚴重的循環和代謝紊亂，其死亡風險較單純膿毒癥更高[1-3]。入ICU后如何積極救治并定期評估治療效果是臨床關注的問題，目前急診和重癥醫學科醫師密切關注的實驗室指標是動脈血乳酸（LAC）和血清降鈣素原（PCT）水平。眾多研究表明血LAC及治療過程中LAC動態下降與膿毒癥休克患者預后有關；PCT是細菌感染導致全身性炎性反應的重要指標[4]。本研究觀察治療24、48 h患者對治療的反應性：24、48 h的PCT變化率（PCT0-24h、PCT0-48h），24、48 h的LAC變化率（LAC0-24h、LAC0-48h），并分析這些變化與患者28 d預后的關 系。

1 材料與方法

1.1 研究對象

以2016年1月－2018年2月收入首都醫科大學附屬復興醫院ICU，診斷為膿毒癥休克且存活時間超過48 h的患者為研究對象。入組患者均符合2012 年版《國際嚴重膿毒癥及膿毒性休克診療指南》診斷標準，年齡為18歲以上，所有入組病例診斷及治療均在ICU完成，均經患者或家屬知情同意。此研究已獲醫院醫學倫理委員會批準。孕產婦、長期使用激素或其他免疫抑制劑者、惡性腫瘤晚期、急性大面積肺栓塞及急性心肌梗死病情不可逆者、合并嚴重肝功能不全者、合并血液系統疾病者、腦死亡狀態及家屬簽署完全及部分撤停協議者均予以剔除。

1.2 方法

1.2.1 一般資料 該研究為病例對照研究。收集所有符合入組標準的膿毒癥休克患者的臨床資料。包括性別、年齡、主要感染部位。入ICU后完善相關實驗室檢查：血常規、生化、血氣分析（包括動脈血LAC）、血清PCT等，根據24 h內最差檢驗結果由首診醫師進行急性生理與慢性健康評分（APACHE Ⅱ評分）[5]。24、48 h復查血氣分析獲得動脈血LAC資料，復查血清PCT水平。

1.2.2 PCT與動脈血LAC清除率計算 所有患者治療 24、48 h分別進行血清PCT、動脈血LAC檢測。基線水平、24 h、48 h血清PCT水平采用PCT0h、PCT24h、PCT48h表示；基線水平、24 h、48 h動脈血LAC水平采用 LAC0h、LAC24h、LAC48h表示。PCT0-nh表示nh內PCT 變化率，計算公式為： [（PCTnh-PCT0h）/PCT0h]×100%；LAC0-nh表示nh內動脈LAC變化率，計算公式為： [（LACnh-LAC0h）/LAC0h]×100%。故此處為正值代表升高率，負值代表下降率。

1.2.3 治療方法 所有患者入住ICU后立即留取標本（血、痰、尿液或分泌物等）送檢培養并立即給予抗感染治療（病原學明確者根據病原學治療，病原學不明確者廣譜抗菌藥物治療，獲得病原學證據后盡早靶向治療），根據 2012年版《國際嚴重膿毒癥及膿毒性休克診療指南》積極給予液體復蘇（30 mL/kg的晶體液）及血管活性藥物 （去甲腎上腺素0～3 μg·kg-1·min-1）盡快使平均動脈壓達到并維持在65 .m.g（1 mmHg=0.133 kPa）以上。伴有呼吸衰竭者立即建立人工氣道并給予機械通氣治療，嚴重循環障礙者建立血流動力學監測，伴有腎功能衰竭者給予床邊血濾治療。

1.2.4 統計學處理 采用SPSS 23.0軟件進行統計分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，計數資料用病例數和百分比表示。兩組樣本比較，正態分布數據采用兩獨立樣本t檢驗；非正態分布數據采用兩獨立樣本秩和檢驗；計數資料比較使用卡方檢驗；比較生存組和死亡組間不同時間點LAC和PCT水平的差異。LAC0-24h、LAC0-48h、PCT0-24h、PCT0-48h作為自變量，28 d的生存和死亡作因變量，采用二分類logistic回歸分析，計算OR值及95%可信區間（95%CI），篩選出對膿毒癥休克預后具有判斷意義的指標，并以上述篩選出的指標作為參數擬合logistic二元回歸方程；采用受試者工作特征（ROC）曲線分析方法評價LAC0-24h、LAC0-48h、PCT0-24h、PCT0-48h對膿毒性休克死亡預后的預測價值，并劃定界值，曲線下面積越接近于1表明診斷效果越好。以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

共入組105例患者，根據28 d患者的生存狀態分為生存組53例和死亡組52例。APACHE Ⅱ評分為（22.35±7.19）分。性別比例：生存組男29例（54.7%），死亡組男33例（63.5%），兩組間差異無統計學意義（P=0.263）；生存組患者的年齡為（81.7±1.3）歲，死亡組為（80.0±1.9）歲，兩組間差異無統計學意義（P=0.888）；APACHE Ⅱ生存組和死亡組分別為：（21.11±1.05）和（23.62±0.90），兩組間差異無統計學意義（P=0.169）；生存組和死亡組肺部感染、腹腔感染、膽囊及膽管感染、泌尿系統感染、血液感染的病例數分別為45例、3例、3例、0例、2例和44例、2例、2例、1例、3例，兩組間差異無統計學意義（P=0.110）。

2.2 兩組間LAC和PCT 24、48 h變化率比較

兩組間24、48 .LAC和PCT變化率差異均有統計學意義，見表1。

表.兩組患者 PCT0-24h、PCT0-48h和LAC0-24h.LAC0-48h 水平Table.Percent change of PCT0-24h，PCT0-48h，LAC0-24h and LAC0-48h in the survivors and the dead patients（ ±s）

表.兩組患者 PCT0-24h、PCT0-48h和LAC0-24h.LAC0-48h 水平Table.Percent change of PCT0-24h，PCT0-48h，LAC0-24h and LAC0-48h in the survivors and the dead patients（ ±s）

Group PCT0-24h.PCT0-48h.LAC0-24h.LAC0-48h Survivor /% -(27.10±3.74) -(43.39±4.46) -(32.63±4.45) -(57.14±3.83)Dead patients /% 60.04±18.71 76.01±21.01 7.39±5.55 43.82±12.62 Z value -6.782 -7.608 -6.073 -7.800 P value ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.3 生存組和死亡組對治療反應性

24、48 .PCT和LAC變化率差異有顯著統計學意義，以以上4個指標為自變量，以生存和死亡作為因變量作logistic回歸分析，結果提示PCT0-48h和 LAC0-48h對預后有預測價值，見表2。

表2 膿毒癥休克預后多因素二元logistic回歸分析Table.Multivariate logistic regression analysis of predictors for outcome in patients with septic shock

以LAC0-48h、PCT0-48h作為參數擬合logistic回歸方程，擬合優度高（χ2=8.015，P=0.331），得出膿毒性休克良好轉歸的預警方程為logit（P）=1.189+3.966×（LAC0-48h）+ 3.197×（PCT0-48h）。對單獨使用LAC0-48h或PCT0-48h以及LAC0-48h和PCT0-48h兩指標聯合預測膿毒癥休克轉歸，并繪制出ROC曲線，顯示LAC0-48h和PCT0-48h兩指標聯合對預測膿毒癥休克良好轉歸的預測價值最大，曲線下面積為0.961，靈敏度為90.4%，特異度為91.6%。見圖1 。

3 討論

LAC是機體在組織低灌注、缺氧時，葡萄糖無氧酵解的代謝產物，如果超過肝臟等臟器的利用能力，則造成其在體內堆積，表現為高LAC血癥。在膿毒癥休克時血LAC可直接反映組織低灌注和細胞缺氧狀態，其水平升高反映了無氧代謝的增加，在治療過程中隨著復蘇的進程LAC逐漸下降則代表疾病的控制和組織細胞灌注的改善；反之隨著復蘇和治療的進行，患者的LAC居高不下甚至進行性升高則提示膿毒癥患者預后極差。臨床上為顯示LAC下降的動態，目前多采用LAC下降率來預測膿毒癥休克及重癥肺炎等預后情況，眾多的研究表明LAC下降率增加與患者良好預后有關[6-11]。本研究的結果與既往研究的結果類似，轉入ICU超過48 h的膿毒癥休克患者，24 h和48 h的LAC變化率均有顯著差異。如入ICU 48 h生存組與死亡組LAC變化率為-（57.14±3.83）%與（43.82±12.62）%，提示生存組入ICU后的LAC一直呈下降趨勢。本研究生存組LAC下降57.14%，而死亡組LAC升高43.82%，兩組間比較差異顯著，同既往研究類似。

圖1 膿毒癥休克轉歸的ROC曲線Figure.ROC curve for predicting the outcome of septic shock

健康人血清中PCT水平極低，但當機體感染寄生蟲、真菌及細菌等發生炎性反應時，甲狀腺分泌PCT增加，血清PCT水平會明顯增高。但病毒感染時PCT水平僅會輕度增加，因此，PCT被認為是細菌感染的重要早期炎性標志物[12]。PCT在細菌感染的鑒別診斷、療效觀察和預后判斷等方面有明確的臨床意義[13]。本研究提示入ICU生存時間超過48 h的膿毒癥休克患者以28 d作為觀察終點，生存組和死亡組比較，入ICU 24、48 h的PCT變化率均有顯著性差異。入ICU的PCT水平可能不能直接預測患者預后，本研究中生存組PCT（8.51±0.29）μg/L比死亡組（6.55 ±0.88）μg/L高，但是生存組24 .PCT變化率為-（27.10±3.74）%，而死亡組為（60.04±18.71）%，48 .PCT變化率分別為- （43.39±4.46）%、（76.01±21.01）%，負值代表下降趨勢，提示入ICU治療后PCT水平呈下降趨勢，膿毒癥休克預后良好，而PCT水平居高不下或呈上升趨勢則代表膿毒癥休克病情不可控和預后較差。郜楊等[14]研究發現患者入院第1天的PCT水平與預后無明顯相關性，入院3 d內患者血清PCT水平下降超過 50%者病死率較低，血清PCT水平無明顯下降的患者病死率明顯較高，研究結果與本研究相 似。

轉入ICU生存超過48 h的患者觀察28 d，生存組和死亡組的LAC0-24h、LAC0-48h、PCT0-24h、PCT0-48h，兩組相比差異均有統計學意義，對生存和死亡作logistic回歸分析，LAC0-48h和PCT0-48h可擬入方程（χ2=8.015，P=0.331）。故考慮可將PCT0-48h及LAC0-48h作為膿毒癥休克預后的評判指標。繪制ROC曲線來評估PCT0-48h和LAC0-48h對膿毒癥休克的預后價值，結果提示PCT0-48h和LAC0-48h聯合預測價值最大，曲線下面積高達0.961，對應的靈敏度和特異度分別為90.4%和91.6%，表明PCT0-48h和LAC0-48h聯合檢測判斷膿毒性休克預后的效能、靈敏度及特異度均顯著優于單獨測定。

本研究結果用數據驗證ICU一線工作者的臨床感受，患者病情嚴重與否固然影響患者預后，正如既往大量研究入住時APACHE Ⅱ評分與患者預后有明顯相關性[15-16]，但是患者的治療反應更為重要，入ICU后代表感染的指標PCT和代表組織灌注的指標LAC均與患者預后明顯相關，尤其是兩者的變化趨勢，兩者變化率為負值，代表兩者經治療呈下降趨勢，表示疾病的控制和病情的改善，兩者聯合預測患者預后的靈敏度及特異度均在90%以上，且兩者的檢測方便、快速，床邊即可操作，可動態監測并進行對比，較煩瑣的序貫器官衰竭評分（SOFA）、APACHE Ⅱ評分操作更為便利，故臨床可采用 PCT0-48h和LAC0-48h聯合檢測來判斷膿毒癥休克的預后。