經(jīng)驗(yàn)性與搶先性抗真菌治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的薈萃分析

周星琦，李 冬

近年來(lái)，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中，隨 著造血干細(xì)胞移植、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及化療藥物的長(zhǎng)期應(yīng)用，侵襲性真菌病（invasive fungal disease，IFD）的罹患率和死亡率高，預(yù)后差[1]。大量的研究表明早期合理的抗真菌治療可以改善患者的預(yù)后，降低患者IFD相關(guān)死亡率[2]，所以早期診斷及治療顯得尤為重要。但是由于真菌培養(yǎng)耗時(shí)長(zhǎng)且陽(yáng)性率低、無(wú)特異性早期影像學(xué)征象等，導(dǎo)致早期難以確診[3-4]，所以臨床上對(duì)于長(zhǎng)期發(fā)熱伴有中性粒細(xì)胞減少的患者，在廣譜抗生素治療無(wú)效的情況下，通常采取經(jīng)驗(yàn)性或搶先性抗真菌治療[5]。與經(jīng)驗(yàn)性治療相比，搶先性治療需要一定的真菌感染證據(jù)，如半乳甘露聚糖試驗(yàn)、肺部CT、支氣管肺泡灌洗液檢測(cè)等[5]。但就搶先性治療與經(jīng)驗(yàn)性治療的優(yōu)劣性，由于缺乏大數(shù)據(jù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，國(guó)內(nèi)外對(duì)于搶先性治療與經(jīng)驗(yàn)性治療的意見(jiàn)尚不一致[6-7]。本文在檢索相關(guān)文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，對(duì)血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者抗真菌的搶先性治療與經(jīng)驗(yàn)性治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、Embase、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間從2009年1月－2019年1月，篩選中、英文文獻(xiàn)，并手動(dòng)檢索參考文獻(xiàn)。 中文檢索詞包括“ 經(jīng)驗(yàn)性治療”“ 搶先性治療”“ 侵襲性真菌感染”“ 血液系統(tǒng)惡性腫瘤”，英文檢索詞包括 “preemptive therapy”“empirical therapy”“invasive fungal infection”“hematological malignancy”。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①文獻(xiàn)類型。經(jīng)驗(yàn)性治療與搶先性治療的隨機(jī)對(duì)照研究，文獻(xiàn)資料齊全，中文或英文文獻(xiàn)；②研究對(duì)象。血液系統(tǒng)惡性腫瘤可疑侵襲性真菌感染者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn).非隨機(jī)對(duì)照研究或綜述；②數(shù)據(jù)不詳或重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)篩選出的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，主要從6 個(gè)領(lǐng)域?qū)ζ酗L(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)每條指標(biāo)采用 “低度偏倚”“不清楚”“高度偏倚” 進(jìn)行判定[8]。

1.4 文獻(xiàn)提取信息

主要包括第一作者、入選患者特點(diǎn)、研究時(shí)間、主要觀察結(jié)果等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用RevMan 5.3軟件進(jìn)行薈萃分析，計(jì)數(shù)資料用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)量資料用均數(shù)差（Mean difference，MD）為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量以95%表示可信區(qū)間（CI）。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)，若I2＞50%，P＜0.05為各文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析； 若I2≤50%，P≥0.05為各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

初步檢索出434篇文獻(xiàn)，刪除重復(fù)文獻(xiàn)及不相關(guān)299篇，進(jìn)行閱讀標(biāo)題及摘要后排除112篇，閱讀全文及參考納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，共排除文獻(xiàn)17篇，剩余的6篇文獻(xiàn)中，排除質(zhì)量評(píng)價(jià)低的文獻(xiàn)1 篇，最后共納入文獻(xiàn)5篇。納入文獻(xiàn)基本信息見(jiàn)表.[9-13]。

2.2 薈萃分析結(jié)果

2.2.1 經(jīng)驗(yàn)性治療組與搶先性治療組IFD相關(guān)死亡率的比較 4篇文獻(xiàn)[9，11-13]報(bào)道了IFD相關(guān)死亡率，共950例，各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性（χ2=3.72，I2=19%，P=0.29），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析，研究顯示經(jīng)驗(yàn)性治療組與搶先性治療組IFD相關(guān)死亡率相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.80，95%CI：0.34～1.88，P=0.61），見(jiàn)圖1。

2.2.2 經(jīng)驗(yàn)性治療組與搶先性治療組全因死亡率的比較 4篇文獻(xiàn)[9，11-13]報(bào)道了全因死亡率，共950例，各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性（χ2=3.58，I2=16%，P=0.31），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析，研究顯示經(jīng)驗(yàn)性治療組與搶先性治療組全因死亡率相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.04，95%CI：0.64～1.67，P=0.88），見(jiàn)圖 2。

2.2.3 經(jīng)驗(yàn)性治療組與搶先性治療組應(yīng)用抗真菌藥物的比較 5篇文獻(xiàn)[9-13]均報(bào)道了抗真菌藥物的使用例數(shù)，共1 002例，各研究間無(wú)異質(zhì)性（χ2=1.82，I2=0%，P=0.77），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示與經(jīng)驗(yàn)性治療組相比，搶先性治療組可減少抗真菌藥物的使用例數(shù)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.60，95%CI：1.33～1.92，P＜0.000 01），見(jiàn)圖3。

2.2.4 經(jīng)驗(yàn)性治療組與搶先性治療組抗真菌治療療程的比較.3篇文獻(xiàn)[9，12-13]報(bào)道了抗真菌治療療程，共710例，各研究間存在異質(zhì)性（χ2=4.09，I2=83%，P=0.003），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析，經(jīng)驗(yàn)性治療組比搶先性治療組抗真菌治療療程更長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=4.60，95%CI：2.04～7.16，P=0.000 4），見(jiàn) 圖4。

2.2.5 經(jīng)驗(yàn)性治療組與搶先性治療組患者平均住院時(shí)長(zhǎng)的比較 3篇文獻(xiàn)[9，12-13]報(bào)道了患者住院時(shí)長(zhǎng)，共710例，各研究間無(wú)異質(zhì)性（χ2=1.26，I2=0%，P=0.53），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析，經(jīng)驗(yàn)性治療組與搶先性治療組患者平均住院時(shí)長(zhǎng)相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=1.02，95%CI：-0.43～2.46，P=0.17），見(jiàn)圖5。

圖2 全因死亡率的薈萃分析圖Figure.Meta-analysis of all-cause mortality

圖3 應(yīng)用抗真菌藥物的薈萃分析圖Figure.Meta-analysis of the use of antifungal agents

圖4 抗真菌治療療程的薈萃分析圖Figure.Meta-analysis of antifungal treatment duration

圖5 住院時(shí)長(zhǎng)的薈萃分析圖Figure.Meta-analysis of the length of hospital stay

2.2.6 經(jīng)驗(yàn)性治療組與搶先性治療組治療費(fèi)用的比較 2篇文獻(xiàn)[9，12]報(bào)道了兩組患者治療費(fèi)用情況，共561 例，各研究間存在異質(zhì)性（χ2=4 182 292.62，I2=96%，P＜0.000 01），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析，搶先性治療組與經(jīng)驗(yàn)性治療組花費(fèi)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=2 259.07，95%CI：-629.87～5 148.01，P=0.13），見(jiàn)圖6。

圖6 治療費(fèi)用的薈萃分析圖Figue.Meta-analysis of treatment cost

2.3 納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

所納入的5篇文獻(xiàn)均提及對(duì)患者進(jìn)行 “隨機(jī)” 分配，其中有4篇文獻(xiàn)明確提及了分配方法，2篇文獻(xiàn)提及分配隱藏，1篇文獻(xiàn)未采用盲法，所有文獻(xiàn)描述的信息均可判斷選擇性報(bào)告研究結(jié)果的可能性及相關(guān)情況，見(jiàn)圖7。

圖7 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖Figue.The picture showing risk of bias

3 討論

大量臨床數(shù)據(jù)表明，IFD目前已經(jīng)成為血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者死亡的重要原因之一[14]。真菌感染早期無(wú)特異性臨床癥狀，通常僅表現(xiàn)為發(fā)熱、氣短等一般臨床癥狀。臨床上對(duì)有粒細(xì)胞缺乏患者等高危人群出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱、廣譜抗菌藥物治療無(wú)效的情況下可能會(huì)啟動(dòng)經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療[15-18]。然而粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者只有50%左右由感染所致，很多患者并非IFD。如果全部都給予經(jīng)驗(yàn)性治療，勢(shì)必會(huì)造成抗真菌藥物的大量不合理使用，使真菌耐藥性明顯增加。而對(duì)于那些需要使用糖皮質(zhì)激素治療的結(jié)締組織病患者，即使發(fā)生真菌感染，臨床上可能并不表現(xiàn)為發(fā)熱[19]。因此需要明確什么時(shí)候給哪些患者進(jìn)行抗真菌治療。對(duì)于高危患者實(shí)施抗真菌經(jīng)驗(yàn)治療可能導(dǎo)致抗真菌藥物的過(guò)度使用，增加抗真菌藥物的耐藥性，因此，盡量爭(zhēng)取獲得病原學(xué)證據(jù)，進(jìn)行抗真菌搶先治療可能會(huì)減少抗真菌藥物的過(guò)度使用，避免相關(guān)藥物的不良反應(yīng)，減少藥物的耐藥性和降低治療成本[20]。臨床上早期確定真菌感染還非常困難，搶先治療是指尚無(wú)真菌感染的臨床表現(xiàn)，但已有真菌感染的跡象，如出現(xiàn)IFD的臨床影像學(xué)表現(xiàn)，肺CT出現(xiàn) “暈征” 等，微生物學(xué)標(biāo)志G/GM試驗(yàn)陽(yáng)性或PCR陽(yáng)性等，但尚未確診的IFD患者給予的抗真菌治療。

本研究共納入文獻(xiàn)5篇，共含有1 002例血液系統(tǒng)惡性腫瘤造血干細(xì)胞移植術(shù)后或化療后病例，對(duì)比經(jīng)驗(yàn)性治療與搶先性治療，兩組的全因死亡率、IFD相關(guān)死亡率無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明對(duì)比經(jīng)驗(yàn)性治療組，搶先性治療組不會(huì)提高患者的死亡率。本薈萃分析還顯示，搶先治療組可以明顯縮短臨床抗真菌感染治療的療程，減少抗真菌藥物的使用，并相應(yīng)減少抗真菌治療費(fèi)用，說(shuō)明搶先性治療策略可以減少經(jīng)驗(yàn)性治療中抗真菌藥物的過(guò)度應(yīng)用，并減輕相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

研究所納入的文獻(xiàn)雖均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但樣本量小，研究發(fā)表時(shí)間跨度較大，診斷標(biāo)準(zhǔn)亦發(fā)生相應(yīng)變化，導(dǎo)致評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)不同。

目前臨床上針對(duì)搶先性治療與經(jīng)驗(yàn)性治療的意見(jiàn)不一致，但是通過(guò)本薈萃分析可以看出搶先性治療可使在不增加患者死亡率的基礎(chǔ)上減少藥物的過(guò)度使用，縮短治療療程，從而降低治療成本。