硫培非格司亭與重組人粒細胞刺激因子用于預防乳腺癌患者化療相關中性粒細胞減少的成本-效用分析

蔣理添 谷聰玲 陳斌斌 范長生*

中性粒細胞減少癥是腫瘤患者化療后的常見并發癥，可導致腫瘤患者發生嚴重感染甚至死亡[1]。中性粒細胞減少的發生風險取決于患者年齡、性別、體重指數（BMI）、腫瘤分期和采取的化療方案等[2]。研究表明，65.5%以上乳腺癌患者在接受多西他賽+阿霉素+環磷酰胺（TAC）化療方案治療時出現過3～4級中性粒細胞減少[3]。長期和嚴重的化療后中性粒細胞減少可導致發熱性中性粒細胞減少癥（FN）和感染發生[4]，延長患者住院時間，增加患者疾病負擔和死亡風險[2,5-6]。此外，嚴重中性粒細胞減少癥（SN）與化療劑量延遲和相對劑量強度（RDI）減少顯著相關[7]，導致患者化療效果顯著降低，影響患者總生存時間[8]。

目前，短效的重組人粒細胞集落刺激因子（rhGCSF）和長效的聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）是臨床上用于預防和治療化療引起的中性粒細胞減少癥的有效藥物[9-12]。rhG-CSF和PEG-rhG-CSF能夠顯著促進中性粒細胞增殖、分化和成熟，降低 SN、FN發生率并縮短持續時間，降低患者感染和死亡發生風險[5,13-15]。國際權威指南推薦當化療第一周期FN風險評估超過20%時，患者應預防性應用 G-CSF[16-18]。rhG-CSF的半衰期僅為3.5 h，每個化療周期內需連續給藥10～11 d，長期用藥可給患者帶來較大的疾病和經濟負擔[19-21]。

硫培非格司亭是一種 PEG-rhG-CSF，適用于接受易引起 FN的骨髓抑制性抗癌藥物治療的成年非髓性惡性腫瘤患者，已于2018年正式上市。硫培非格司亭是我國自主研發的生物制品，已申報國內外多項專利，并獲得世界衛生組織（WHO）批準全新通用名為硫培非格司亭（mecapegfilgrastim）。硫培非格司亭分子量較大、清除較慢，半衰期長達55.99 h，每個化療周期僅需注射1次，患者的治療依從性較高。乳腺癌Ⅲ期臨床研究顯示，與進口rhG-CSF比較，硫培非格司亭可顯著降低SN發生率，縮短SN持續時間，使FN發生率降低；安全性分析顯示其不良反應發生率和嚴重程度與 rhG-CSF比較，無明顯差異。

盡管硫培非格司亭在預防化療相關中性粒細胞減少方面與rhG-CSF比較更有效、更方便，但由于rhG-CSF單價更便宜，患者更易接受，目前臨床上仍以 rhG-CSF為主。因此，基于中國成本和產出的環境，本研究就硫培非格司亭與短效rhG-CSF用于預防化療引起的中性粒細胞減少的成本-效用進行分析，以評估硫培非格司亭的經濟學，為臨床合理經濟用藥提供指導意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

為了更好地模擬化療引起的中性粒細胞減少癥對患者的生存影響，本研究基于國內外中性粒細胞減少相關藥物經濟學文獻，采用EXCEL構建硫培非格司亭與rhG-CSF用于預防乳腺癌患者化療引起的中性粒細胞減少癥的藥物經濟學模型。此模型包括兩個Markov模型：模型1為短期模型，主要用于模擬化療周期內的患者白細胞升高情況；模型 2為長期模型，主要用于模擬化療后患者的生存情況。Markov模型起始隊列假設為1 000人，人口基礎數據來源于中國大型流行病學調查數據，平均診斷年齡49歲[22]，平均體表面積為1.53 m2[23]。

1.2 模型結構

模型 1為短期模型，分為化療后使用升高白細胞藥物、SN、FN、RDI≤85%和死亡 5個狀態，模型結構見圖1所示。腫瘤患者在化療后48 h預防性使用升高白細胞藥物，則患者處于化療后白細胞升高狀態，根據不同狀態的轉移率，患者可以維持原狀態或者轉至下一狀態，模型中一個化療白細胞升高周期為21 d，模型設置4個周期。

模型2為預防性使用升高白細胞藥物的化療后生存模型，分為3個狀態：RDI狀態、無RDI狀態和死亡狀態，模型結構見圖2所示。在模型2中，假設發生過 RDI≤85%患者均進入 RDI狀態，未發生過 RDI≤85%患者均進入無 RDI狀態，兩個狀態患者以不同的死亡轉移概率轉移至死亡狀態。模型設置循環周期為1年，模型長度為患者終身，假設長度為40年。

1.3 產出數據及來源

1.3.1 模型1轉移概率計算模型1中的轉移概率來源于硫培非格司亭乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗數據和國內外參考文獻[7,24-26]，如表1所示，其中P_C_SN表示從化療后白細胞升高狀態轉移到中性粒細胞減少狀態的概率，P_C_FN表示從化療白細胞升高狀態轉移到發熱性中性粒細胞減少狀態的概率，P_SN_dea表示從SN狀態轉移到死亡的概率，其他以此類推。

1.3.2 模型2轉移概率計算模型2中的轉移概率如表2所示，國家癌癥中心2018年全國最新癌癥報告顯示，乳腺癌患者化療后5年生存率為73.00%。當出現RDI≤85%時，乳腺癌患者化療后5年生存率為55.30%，生存風險比為1.32[28]。根據轉移概率計算公式和P =1－e－rt可得到模型2中有無發生RDI患者每年轉移到死亡的概率，其中P為一個循環周期的轉移概率，t為循環周期的時間，P0和t0為原臨床試驗中的發生概率和時間周期。模型假設乳腺癌患者化療后5年疾病治愈，則5年后患者死亡轉移概率以女性人群全因死亡率（自然死亡率）計算，女性各年齡段的死亡率來源于《2015年中國人口和就業統計年鑒》[29]。

圖1 模型1：化療白細胞升高Markov模型結構

圖2 模型2：化療后Markov模型結構

表1 模型1不同狀態間的轉移概率(%)

表2 模型2轉移概率(%)

1.3.3 效用數據研究中各狀態健康效用值的數據來源于已發表相關文獻中的生命質量測量數據。如表3所示。

表3 模型中各狀態的效用值

1.4 成本數據及來源

本研究的視角是基于醫保支付方角度，因此研究中僅考慮了直接醫療成本，包括升高白細胞藥品成本、化療成本、SN/FN相關感染治療成本、發生RDI≤85%成本和因住院治療產生的其他成本。由于Ⅲ期臨床試驗中硫培非格司亭組和rhG-CSF組不良事件發生率比較差異無統計學意義，模型中未考慮升高白細胞藥物相關不良反應處置成本。

硫培非格司亭和rhG-CSF（惠爾血）藥品單價采用中國上市價格，用藥劑量參考說明書和臨床研究[32-34]，rhG-CSF平均用藥時間來自于醫院抽樣數據（7 d）。化療方案參考《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2017版）》，假設乳腺癌患者首次治療采用EC方案[35]，21 d為一個周期，共4個周期。藥物價格來源于 2018—2019年各大省市的中標均價數據。由于我國腫瘤患者化療中性粒細胞減少的感染類別主要為菌血癥、泌尿道感染、胃腸道感染、蜂窩織炎、口咽部感染、肺炎和其他部位感染[36]，本研究中SN或FN患者發生感染的處置成本通過上述幾種感染的平均治療成本所得（5 495.44元）。當患者出現 RDI≤85%時，會導致住院時間延長，RDI患者平均延長住院時間為（5.5±0.7）d[37]。根據醫療機構抽樣數據，每天平均住院費用為495.11元，即出現RDI的處置費用為2 723.11元。其他住院成本指的是總費用除用藥成本外的其他成本，包括住院床位成本、檢查成本、耗材成本等，根據醫療機構抽樣數據，乳腺癌患者預防性使用升高白細胞藥物的人均其他住院成本為17 982.42元，平均觀察時間123.46 d，按照4個周期共84 d觀察時間折算，則每周期其他住院成本為3 058.73元，總其他住院成本為（12 234.92±11 652.53）元。見表4。

1.5 敏感性分析

本研究采用單因素和概率敏感性分析法對結果進一步分析，以評估模型穩定性。單因素敏感性分析比較了5個成本參數、6個效用參數、13個臨床效果參數和貼現率對增量成本-效益比（ICER）的影響，結果采用龍卷風圖顯示。由于本研究中有多個不確定性參數，因此本研究對成本參數、效用參數、臨床參數及貼現率進行了概率敏感性分析，根據蒙特卡羅仿真模擬方法將模型運行10 000次，分別得到ICER概率分布散點圖以及成本-效用可接受曲線。

2 結果

2.1 Markov模型分析結果

Markov模型入組患者為1 000例，模型1模擬結束后硫培非格司亭組生存率為 99.32%，rhG-CSF組生存率為98.69%。隨著時間推移，兩組死亡患者逐漸增多。模型2運行結果顯示，硫培非格司亭組1年后的生存率約為92.43%，40年后的生存率約為16.72%；rhG-CSF組1年后的生存率約為91.47%，40年后的生存率約為16.30%。

2.2 兩組成本-效用比較

通過模型1計算硫培非格司亭組與rhG-CSF組患者的直接醫療成本，結果顯示硫培非格司亭組減少了升高白細胞藥物用藥成本、FN感染成本和RDI成本。見表5。

表5 硫培非格司亭組和rhG-CSF組治療成本(元)

在基礎分析中將成本及產出按照 5%年貼現率進行貼現，結果顯示硫培非格司亭組平均治療成本為35 019.35元，QALYs為9.99年；rhG-CSF組平均治療成本為39 586.24元，QALYs為9.75年。結果提示：與rhG-CSF（惠爾血）組比較，硫培非格司亭組總花費更低，收益更高，具有絕對經濟學優勢。見表6。

2.2 單因素敏感性分析

根據單因素敏感性分析可得，rhG-CSF的周期用藥次數、乳腺癌患者化療后 5年生存率、貼現率、SN發生率、硫培非格司亭價格，對最終的ICER值影響較大，但均處于負值，說明硫培非格司亭與rhG-CSF比較用于預防乳腺癌患者化療引起的中性粒細胞減少癥的經濟學結果具有穩定性。見圖3。

表4 成本數據

表6 兩組患者成本-效用比較

圖3 單因素敏感性分析結果

圖4 硫培非格司亭組概率敏感度分析散點圖

2.3 概率敏感性分析

概率敏感度分析散點圖顯示，大部分模擬數據位于右下象限，提示硫培非格司亭可在降低成本同時可提高患者QALY（圖4）。成本-效用可接受曲線顯示，當支付意愿值（WTP）為1倍GDP，即64 000元/QALY時[38]，硫培非格司亭組具有經濟學的概率在90%以上（圖5）。

3 討論

預防或治療中性粒細胞減少癥是保證足劑量化療或劑量密集化療的根本，也是延長患者生存時間的關鍵。硫培非格司亭是聚乙二醇化的rhG-CSF，與短效rhG-CSF比較，其半衰期長、療效更佳、安全性良好，為腫瘤患者提供了更方便有效的治療選擇。然而，硫培非格司亭單支價格高于rhG-CSF，給患者帶來了一定經濟負擔。為了指導臨床合理經濟用藥，改善醫藥衛生資源配置，本研究采用藥物經濟學評價方法，從中國臨床實踐出發來評價硫培非格司亭的成本-效用。

本研究基于硫培非格司亭乳腺癌Ⅲ期臨床數據和既往臨床研究數據建立了短期和長期 Markov模型，以模擬化療引起的中性粒細胞減少癥對患者短期和長期生存影響，并從升高白細胞藥物藥品成本、化療成本、SN/FN相關感染治療成本、發生RDI≤85%成本以及其他住院成本方面評估了硫培非格司亭與rhG-CSF的成本-效用。根據基礎分析結果可以看出，硫培非格司亭組與 rhG-CSF組比較治療成本減少了 4 566.90元，而且可以多獲得 0.240 6個QALY。即與rhG-CSF組比較，硫培非格司亭組總花費更低，收益更高，具有絕對經濟學優勢。單因素敏感性分析結果顯示，重組人粒細胞刺激因子的周期用藥次數、乳腺癌患者化療后的 5年生存率、貼現率、SN發生率、硫培非格司亭的價格，對最終的ICER值影響較大，但均處于負值，即硫培非格司亭的經濟學優勢較穩定。根據蒙特卡羅仿真模擬，對臨床效果參數、成本參數、效用參數和貼現率進行了概率敏感性分析，結果顯示在支付意愿為 1倍人均GDP時，硫培非格司亭組具有經濟學優勢概率在90%以上。

本研究證明了硫培非格司亭與 rhG-CSF比較用于預防乳腺癌患者化療引起的中性粒細胞減少癥具有絕對經濟學優勢。研究中，雖然硫培非格司亭的中標均價（3 680元）高于 rhG-CSF（167.68元），但是rhG-CSF是短效的G-CSF，每周期需要多次給藥，而硫培非格司亭是長效的G-CSF，每周期只需一次給藥即可，以致硫培非格司亭的周期用藥成本低于rhG-CSF。同時，硫培非格司亭可減少SN、FN發生風險和嚴重程度，從而降低患者的感染治療成本和RDI相關住院成本。提示預防性使用硫培非格司亭不僅可減少每周期總體升高白細胞藥物藥品費用，更可提高療效，降低感染和 RDI治療成本，為廣大腫瘤患者提供了有效、方便和經濟的治療選擇。

圖5 硫培非格司亭組成本-效用可接受曲線

本研究的不足之處在于：1）由于缺乏充足的國內臨床試驗數據，本研究僅對比了硫培非格司亭與rhG-CSF的經濟學，未能與其他長效升高白細胞藥物進行頭對頭比較。2）本研究模型中不同狀態的轉移概率、效用值部分來自國外參考文獻，可能無法準確地反映中國乳腺癌患者的疾病特點。3）因Ⅲ期臨床試驗中硫培非格司亭與rhG-CSF不良反應發生率無顯著性差異，故成本參數中未考慮升高白細胞藥物的不良反應處置成本，可能無法完全反映患者實際臨床成本。隨著更多硫培非格司亭臨床試驗開展，后續可將更多因素納入模型中，以更準確地評估硫培非格司亭的經濟學，為臨床醫生的用藥決策提供參考，使其發揮更大的醫療價值。