利妥昔單抗（漢利康）聯合CHOP化療方案治療彌漫性大B細胞淋巴瘤的藥物經濟學評價

賈世歡 趙蒙蒙 陳斌斌 范長生 孫利華*

彌漫性大 B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphomas, DLBCL）作為非霍奇金淋巴瘤亞型之一，約占每年診斷非霍奇金淋巴瘤的32.5%[1]，可對患者生命質量和生命健康造成嚴重威脅。目前，傳統的以蒽環類為基礎的CHOP（環磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松）方案仍是治療DLBCL的一線方法，但隨著利妥昔單抗（rituximab）的應用，DLBCL患者的長期生存率得到明顯改善，使得DLBCL成為有可能實現治愈的一種惡性腫瘤。

雖然利妥昔單抗的臨床療效較好，但同時也會增加患者的疾病負擔。一項使用美國 Medicare的SEER數據庫對5 484例DLBCL患者進行的回顧性研究結果顯示，一線治療利妥昔單抗（美羅華）聯合CHOP（即RCHOP組）的平均成本為24 431美元，單獨化療CHOP組為13 230美元，RCHOP組增加了11 201美元[2]。已發表的針對DLBCL適應證的研究，以CHOP作為對照組，比較CHOP聯用利妥昔單抗（RCHOP）的經濟學，國外研究結果均顯示RCHOP組具有成本-效果優勢。2005年法國基于法國醫療服務費用支付方的角度開展了藥物經濟學評價，增量成本-效益比（ICER）結果顯示，與傳統CHOP比較，RCHOP組每多獲得1個質量調整壽命年(QALY），需多花費13 170歐元[3]。同年美國開展的藥物經濟學研究結果顯示，ICER為19 297美元/QALY，與傳統CHOP比較，RCHOP組每多獲得1個QALY，需多花費19 297美元[4]。基于荷蘭人群的藥物經濟學研究顯示，60歲以上人群的 ICER為17 933歐元/QALY，60歲以下人群為13 983歐元/QALY[5]。英國的經濟學研究結果顯示，與傳統CHOP比較，使用RCHOP每多獲得一個QALYs，英國60歲以上的DLBCL患者需多花費10 540英鎊，而60歲以下的患者只需要花費7 485英鎊[6]。與傳統治療方案比較，雖然選用RCHOP治療DLBCL會增加經濟負擔，但由于RCHOP能夠延長生存時間和生存質量，且ICER值均在本國設定的閾值范圍內，所以大部分國家已將利妥昔單抗（美羅華）納入到本國醫保報銷目錄中[7-8]。

我國基于60歲以上DLBCL患者的藥物經濟學評價研究，結果顯示ICER為407 808.50元/QALY，即RCHOP組每多獲得1個QALY，與CHOP組比較需多花費407 808.50元，與我國支付意愿值比較，RCHOP組不具有成本-效果優勢[8]。2019年2月，利妥昔單抗（漢利康）被國家醫療產品管理局（NMPA）批準上市，主要用于治療非霍奇金淋巴瘤，其獲批適應證之一為DLBCL。HLX01-NHL03是一項3期多中心臨床試驗，其結果表明，利妥昔單抗（漢利康）聯合CHOP方案化療（HCHOP組）與利妥昔單抗（美羅華）聯合CHOP方案化療（RCHOP組）在治療CD20陽性DLBCL初治患者時，主要療效終點（6周期內總緩解率）結果顯示HCHOP和RCHOP療效等效性成立，1年總生存率、6周內完全緩解率、1年無進展生存率等次要療效終點兩組比較差異無統計學意義。安全性、免疫原性、藥代動力學兩組比較差異無統計學意義。盡管利妥昔單抗（漢利康）的臨床效果已被證明，但目前尚無研究來評價利妥昔單抗（漢利康）聯合CHOP方案化療（HCHOP）與單獨使用CHOP方案化療的經濟學，因此，本研究擬基于中國成本環境，對利妥昔單抗（漢利康）聯合CHOP化療方案治療DLBCL的成本-效果進行分析，為臨床醫師合理用藥提供依據，也為醫保和衛生相關政策制定提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究資料

本研究從支付方角度出發，成本主要包括直接醫療成本，不包括直接非醫療成本、間接成本和隱性成本，研究對象為中國 DLBCL患者。對患者HCHOP組[CHOP方案化療+利妥昔單抗（漢利康）]與CHOP組（CHOP化療方案）進行比較。

1.2 方法

1.2.1 研究設計與方法本研究采用轉移概率隨時間變化的動態Markov模型來模擬疾病自然發展，研究時間為20年，并運用Excel軟件進行Markov模型分析，比較HCHOP組[CHOP方案化療+利妥昔單抗（漢利康）]與CHOP組（CHOP化療方案）的質量調整生命年（QALYs）和治療成本，并計算增量成本-效果比（ICER）指標。調整干預方案中的成本、效用、貼現率等參數進行單因素確定性敏感性分析，通過蒙特卡羅模擬，重復抽樣10 000次進行概率敏感性分析。成本和收益按年貼現率5%進行貼現。

1.2.2 模型結構根據目前現有的 DLBCL相關藥物經濟學文獻以及真實世界情況，本研究構建了動態Markov模型。該模型包括無進展生存（progressionfree survival，PFS）、疾病進展（progressive disease，PD）和死亡（death）3個健康狀態，模型結構見圖1。患者入組時均在無進展狀態，在每個周期模擬中，患者將存在于某一狀態中，并接受相關藥物治療。根據臨床研究，將模型的循環周期長度設置為0.7個月（21 d）。為了充分呈現兩種方案的獲益，研究時間設為20年，即當HCHOP組或CHOP組模擬20年時，則模型停止模擬。兩種方案的治療路徑參照2016年美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南和2015版中國惡性淋巴瘤診療規范建議。CHOP組無進展狀態使用CHOP方案化療，最多6個周期，若仍無進展，則不再使用任何藥品直至進展；進展后，使用 GemOx方案（吉西他濱+奧沙利鉑）進行 2個周期的解救治療后，不再使用任何藥品，直至死亡。HCHOP組無進展狀態使用利妥昔單抗（漢利康）聯合CHOP方案化療，最多6個周期，若仍無進展，則不再使用任何藥品直至進展；其后路徑與CHOP組完全一致。

圖1 Markov模型結構

1.2.3 人口基礎數據如表1所示Markov模型的人口基礎數據包括中位患病年齡、平均身高、平均體重、平均體表面積，其中，中位患病年齡來自GELA LNH-98.5研究，平均身高、體重數據來自《中國居民營養與慢性病狀況報告（2015年）》。平均體表面積通過計算得到，公式為：平均體表面積（m2）=0.006 1×身高（cm）+0.012 8×體重（kg）－0.152 9。模型起始隊列假設為1 000人。

表1 模型人口基線數據

1.2.4 臨床數據與概率參數根據漢利康Ⅲ期臨床試驗結果，HCHOP組和RCHOP組臨床療效比較差異無統計學意義，但由于研究時間較短，其1年中位生存期分別為91.80%、92.43%，不利于生存模擬。故本研究 HCHOP組的臨床療效數據采用美羅華的臨床療效數據。

HCHOP組和CHOP組狀態之間的轉移概率通過對已發表臨床試驗文獻中的生存曲線進行擬合外推獲得。GELA LNH-98.5研究追蹤了患者24個月的生存數據，以RCHOP組和CHOP組的總生存期（overall survival，OS）曲線（表示從入組治療到死亡的生存曲線）和無事件生存期（event-free survival，EFS）曲線（表示從入組治療到進展的生存曲線）為基礎，利用生存分析，選用Weibull分布進行擬合，計算得到試驗組與對照組的周期轉移概率。Weibull分布下的轉移概率計算公式為 tp(t)=1-exp｛λ(t－u)γ－λtγ｝，其中t為時間，u為 Markov模型循環周期，λ和γ為所需估計的參數。兩組模擬的生存曲線參數見表2，兩組實際的生存曲線和模擬的生存曲線見圖2～5。此外，GELA LNH-98.5研究結果顯示，RCHOP組和CHOP組從無進展狀態至死亡的比例為6%[9]，故本模型假設兩組從PFS狀態轉移至死亡的比例為6%。

1.2.5 效用參數本研究的健康效用數據來源于已發表的相關生命質量測量數據。一項基于132例65～90歲侵襲性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的 CHOP與CHOP聯合粒細胞集落刺激因子（G-CSF）比較的隨機多中心研究，采用生命質量量表 EuroQol5D、EORTC QLQ-C30 和MFI-20計算侵襲性NHL的生命質量[10]。有研究在Doorduijn等[3]3個月效用分數的基礎上，根據GELA LNH—98.5研究中無進展患者和進展患者比例進行了加權，計算得到無進展狀態的效用得分為 0.83，進展狀態為 0.39，死亡狀態效用值設為0。

1.2.6 成本參數該模型基于支付方角度，僅考慮直接醫療成本，包括藥品成本、傳統化療成本、因住院治療產生的其他成本、進展狀態二線治療成本（解救治療成本）。GELA LNH-98.5試驗結果表明，CHOP組與RCHOP組患者不良事件發生率差異無統計學意義，故治療不良事件的成本未包括在模型中。

利妥昔單抗（漢利康）采用最新調整后的價格，即1 398元（100 mg/10 ml/瓶），推薦劑量為375 mg/m2BSA，假設藥品不分裝使用，故漢利康周期成本為9 786元。CHOP化療方案中的藥品在臨床中存在多種劑型和規格，同時每種規格由于生產廠家不同其價格也不盡相同，因此，所有藥物均選取較為常見規格作為代表品，其價格來源于2018年全國各省市中標數據。DLBCL患者因住院治療產生的其他治療成本，根據醫療機構抽樣數據庫計算獲得。進展狀態二線治療采用GemOx方案中的吉西他濱和奧沙利鉑的價格均來自于2018年下半年各省最新中標價格的均值。見表3。

表2 生存曲線參數

圖2 HCHOP組的實際OS生存曲線和模擬OS生存曲線

圖3 HCHOP組的實際EFS生存曲線和模擬EFS生存曲線

圖4 CHOP組的實際OS生存曲線和模擬OS生存曲線

圖5 CHOP組的實際EFS生存曲線和模擬EFS生存曲線

2 結果

2.1 Markov隊列分析結果

隨著時間推移，兩組死亡患者例數逐漸增多，HCHOP組1年后的生存率約為96.53%，20年后（374個循環周期）的生存率約為 11.13%；CHOP組1年后的生存率約為93.61%，20年后的生存率約為7.27%。見圖6～7。

2.2 基礎分析結果

在基礎分析中成本及產出按照 5%年貼現率進行貼現，結果顯示HCHOP組平均治療成本為152 255元，QALYs為4.44年；CHOP組平均治療成本為123 910元，QALYs為3.48年，ICER為29 725元/QALY，低于1倍人均國內生產總值（GDP），具有經濟學。見表4所示。

2.3 敏感性分析結果

對成本參數漢利康價格（下調10%、20%）、化療CHOP成本、其他住院費用、二線治療化療成本分別上調和下調20%，效用參數PFS狀態效用值、PD狀態效用值分別上調和下調15%，臨床效果參數PFS狀態死亡比例上調和下調 10%，貼現率分別上調至10%及下調至0%，進行確定性敏感性分析。單因素敏感性分析結果顯示，貼現率、漢利康價格、PFS狀態效用值、住院費用對最終的ICER值影響較大。見圖8。

表4 基礎分析結果

此外，根據蒙特卡羅仿真模擬，重復抽樣10 000次，分別得到閾值為1倍全國人均GDP時概率敏感性分析的散點圖以及成本-效果可接受曲線。見圖9～10。

3 討論

基礎分析結果表明，HCHOP組與CHOP組比較治療成本多28 346元，但可多獲得0.953 6個QALY。ICER為39 166元/QALY，獲得一個QALY需多花29 725元，低于1倍人均GDP，HCHOP組具有經濟學優勢。

表3 成本參數

圖6 HCHOP組模擬隊列分布

圖7 CHOP組模擬隊列分布

圖8 單因素敏感性分析結果

圖9 閾值為1倍全國人均GDP時蒙特卡羅模擬散點圖

單因素敏感性分析結果顯示，貼現率、漢利康價格、PFS狀態效用值、住院費用對最終的ICER值影響較大，而二線治療化療成本、PFS狀態死亡比例、PD狀態效用值以及CHOP成本對ICER影響較小。根據蒙特卡羅仿真模擬，對臨床數據、成本數據、效用數據進行概率敏感性分析，結果顯示當支付意愿為60 000元/QALY時，HCHOP組具有經濟學優勢的概率達90%。

本研究也存在一定局限性，主要體現在：1）由于漢利康缺少CHOP和HCHOP基于中國人群的頭對頭研究證據，所以采用的是 GELA LNH-98.5這一Ⅲ期臨床研究數據，增加了本研究的不確定性。2）本模型只考慮了直接醫療成本，對于直接非醫療成本，如因為就診發生的交通費、住宿費等，以及間接成本如因DLBCL患者本人及其家人的誤工損失并沒有納入至模型中。未來可以開展相關研究來獲得更詳細的數據，以減少以上偏倚對研究結果的影響。

綜上所述，基于我國人均GDP水平和治療情景下，利妥昔單抗（漢利康）聯合CHOP化療方案治療DLBCL與單獨使用CHOP化療方案治療比較具有經濟學優勢。同時，在具體決策中需關注貼現率、住院費用、利妥昔單抗（漢利康）成本等變量取值對結果的影響。