重組人干擾素α2b凝膠治療高危人乳頭瘤病毒感染的藥物經濟學評價

張學斌 管海靜 劉國恩

宮頸癌是嚴重威脅女性健康的第二大惡性腫瘤，給社會和家庭帶來沉重負擔[1-3]。我國每年約有10萬新發病例，占全球新發病例1/4左右；每年因宮頸癌死亡病例約3萬人；2010年北京市常住人口宮頸癌疾病負擔分析顯示，每1 000名婦女由于宮頸癌損失0.47個質量調整生命年（QALYs）[4]。近年來，隨著人們生活方式變化，宮頸癌的發病率逐漸上升并呈年輕化趨勢。宮頸癌也是目前唯一病因明確的惡性腫瘤，99%宮頸癌由高危人乳頭瘤病毒（human papillomavirus, HPV）持續感染引起，因此，如何有效預防HPV感染和阻斷高危HPV持續感染為預防宮頸癌發病的關鍵[5]。目前針對宮頸癌一級預防的HPV疫苗已經在中國上市，但針對宮頸癌二級預防的治療性藥物或疫苗還沒有上市產品[6-8]。雖然目前還沒有針對HPV感染的特異性的藥物，但臨床上多采用治療宮頸炎的重組人干擾素 α2b和中成藥作為抗HPV治療措施[9-15]。尤靖安（重組人干擾素α2b凝膠）通過誘導細胞內產生具有酶活性的抗病毒免疫蛋白，間接抑制病毒復制，同時還具有抗腫瘤和調節免疫作用。既往研究表明其在阻斷HPV感染方面具有一定療效[16-18]。本研究通過前瞻性隊列研究設計[19]，收集目前臨床3種針對高危HPV感染治療方案數據，探索尤靖安、保婦康栓以及不使用藥物治療清除 HPV的效果；從社會學角度出發，對上述3種治療方案進行藥物經濟學評價，比較3種治療方案的成本-效果和成本-效用，以期找出治療HPV較好的方案，優化資源配置，為相關政策準入和臨床選擇提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究數據來源于一項2015年6月至2017年8月開展的隊列研究。研究對象來自北京、重慶、陜西、貴州、浙江、河北、山西等17家二級以上醫院1 138例慢性宮頸炎合并高危HPV陽性的門診患者。根據診療情況自然形成尤靖安組、保婦康栓組和非藥物治療組，全部患者進入隊列后觀察1年。523例尤靖安組患者、495例保婦康栓組患者和120例非藥物治療組患者年齡、生育次數、婦科癥狀和體征、高危 HPV分型、進入隊列時歐洲五維健康量表（EQ-5D）評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

1.2 患者用藥

尤靖安組中，503例（96.18%）患者觀察期內單獨使用尤靖安，治療時間（97.06±55.44）d。保婦康栓組中，457例（92.32%）患者觀察期內單獨使用保婦康栓，治療時間（102.38±65.83）d。兩組患者治療時間比較，差異無統計學意義（Z=0.879 6，P=0.379 1）。

1.3 研究方法和指標

1.3.1 研究方法本研究采用決策樹模型進行成本-效果和成本-效用分析。決策樹模型結構見圖 1。所有高危HPV感染患者根據醫師處方決策分為3組隊列，該模型的患者均有以下5種可能的路徑。

路徑1：3個月HPV檢測陰性。

路徑2：3個月HPV檢測陽性，6個月時HPV檢測陰性。

路徑3：3個月HPV檢測陽性，6個月時HPV檢測陽性，9個月時檢測陰性。

路徑4：3個月HPV檢測陽性，6個月和9個月時檢測均陽性，12個月時HPV檢測陰性。

路徑5：3個月HPV檢測陽性，6個月和9個月時檢測均陽性，12個月時HPV檢測陽性。

1.3.2 效果指標本研究效果指標為高危HPV轉陰率，根據高危HPV檢查結果，分別計算治療后3個月、6個月、9個月和12個月高危HPV轉陰率。

1.3.3 效用指標本研究選擇的效用指標為QALYs。生命質量相關數據采用EQ-5D進行測量，分別于患者進入隊列時和每次訪視時填寫 EQ-5D問卷，將EQ-5D評分代入相應積分方程得到患者效用值。本研究選擇同為亞洲國家的日本效用值積分體系，效用值換算公式如下：U=1－（0.152+0.075×M2+0.418×M3+0.054×S2+0.102×S3+0.044×U2+0.133×U3+0.080×P2+0.194×P3+0.063×A2+0.112×A3）。M2-A3為 10個主要變量，其中 M2、S2、U2、P2、A2為 1分別表示行動、自我照顧、日?；顒?、疼痛/不舒服、焦慮/沮喪處于第 2水平，其他為 0；M3、S3、U3、P3、A3為 1分別表示行動、自我照顧、日常活動、疼痛/不舒服、焦慮/沮喪處于第3水平，其他為0。行動、自我照顧、日?；顒印⑻弁?不舒服、焦慮/沮喪均處于第1水平則健康效用值為1。

圖1 高危HPV感染患者治療決策樹模型

1.4 成本的選擇與確認

藥物經濟學評價中的成本包括直接成本（直接醫療成本和直接非醫療成本）、間接成本和隱性成本。隱性成本已包括在測量結果中，一般不單獨測量。本研究從社會角度，全面測量高危 HPV感染患者在12個月觀察期內直接醫療成本、直接非醫療成本和間接成本。直接醫療成本包括掛號費、檢查費、藥品費用、其他治療費用等；直接非醫療成本包括交通費和住宿費；間接成本包括患者工資損失。

1.5 成本-效果和成本-效用分析方法

本研究采用成本-效果分析（CEA）和成本-效用分析（CUA）對尤靖安組、保婦康栓組、非藥物治療組高危HPV進行藥物經濟學評價，分別以高危HPV轉陰率和QALYs來衡量。藥物經濟學評估結果使用增量成本-效果比（ICERs）和增量成本-效用比（ICEUs）表示。藥物經濟學研究者所用的變量通常較難完全準確測量，存在一定偏倚和隨機誤差，因此，需要對研究中具有不確定性的變量進行敏感性分析。

1.6 統計學分析

本研究運用SAS 9.3進行數據分析，計量資料比較采用方差分析或Wilcoxon秩和檢驗；計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組治療效果比較

治療后3個月，尤靖安組高危HPV轉陰率明顯高于保婦康栓組和非藥物治療組，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后6個月，尤靖安組高危HPV轉陰率明顯高于保婦康栓組和非藥物治療組，差異有統計學意義（P＜0.05）；3組患者治療后9個月高危HPV轉陰率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見圖2。

2.2 3組不同階段人均成本和效用值比較

為了模擬患者整個治療期間的生命質量狀況，假設在任何時間的EQ-5D評分的均值為患者過去一段時期內生命質量的平均狀況。圖3為不同組患者在不同時段的成本和效用值數據。

2.3 3組不同階段人均成本比較

圖2 不同隊列單獨藥物暴露人群不同時間HPV轉陰率

圖3 3組患者不同階段人均成本和效用值比較

3組患者在真實醫療環境下就診以及根據決策樹模型測算的人均成本見表3。從表中可以看出，從直觀上來看，在任何一段時間內，尤靖安組平均成本均高于保婦康栓組，但通過決策樹模型進行成本測算發現，短期內尤靖安組人均成本高于保婦康栓組，但隨著時間推移，尤靖安組和保婦康栓組人均成本差異逐漸變小。半年后，隨著轉陰率提高，治療人數變化，尤靖安組成本低于保婦康栓組。

表2 3組患者不同階段人均成本比較(元)

2.4 3組效用（QALYs）比較

效用的計算首先假定HPV陽性患者在任何時點如果HPV轉陰，則患者后續的生命質量保持不變。按照決策樹模型計算不同隊列患者不同時間點與基線比較人均增加的 QALYs，見表 3。結果顯示，藥物治療組人均獲得的QALYs高于非藥物治療組，尤靖安組人均獲得的QALYs高于保婦康栓組。

表3 3組患者不同時點與基線比較人均獲得質量生命年(QALYs)

2.5 3組成本-效果比較

根據世界衛生組織（WHO）建議，ICER＜人均國內生產總值（GDP），所增加的成本完全值得；人均GDP＜ICER＜3倍人均GDP，增加的成本可以接受；ICER＞3倍人均GDP，增加的成本不值得。中國人均GDP已接近1萬美元，因此，從全社會角度來看，無論是尤靖安組和保婦康栓組與非藥物治療組比較，還是尤靖安組與保婦康栓組比較，所增加的成本是完全值得的。

治療后3個月，尤靖安組與非藥物治療組比較增量成本為26.94元，保婦康栓組與非藥物治療組比較增量成本為 43.60元，尤靖安組與保婦康栓組比較增量成本為10.44元。治療后6個月，尤靖安組與非藥物治療組比較增量成本為30.38元，保婦康栓組與非藥物治療組比較增量成本為52.93元，尤靖安組與保婦康栓組比較增量成本為2.40元。在前6個月，高產出隊列相對于低產出隊列，HPV轉陰率每提高1個百分點，增加的成本最高為50元左右。到9個月以后，隨著3組患者HPV轉陰率均達到90%以上，尤靖安組和保婦康栓組藥物治療與非藥物治療組比較，增量成本均增加到幾百元，而尤靖安組與保婦康栓組轉陰率差不多，且成本略低。見表4。

2.6 3組成本-效用比較

表5為不同時間點成本-效用分析結果。在任何時間點，3組患者中，尤靖安組人均獲得的QALY最多，其次為保婦康栓組，非藥物治療組人均獲得的QALY最少。從效用角度，與不使用抗HPV藥物的臨床觀察比較，尤靖安組治療方案在治療后3個月、6個月、9個月和12個月的增量成本分別為38 911元、22 400元、28 057元和12 086元，保婦康栓組為39 693元、27 014元、15 0021元和47 782元。尤靖安組與保婦康栓組比較，在治療后3個月、6個月、9個月和12個月的增量成本分別35 978元、3 943元、－3 654元和－1 480元。尤靖安組與保婦康栓組比較每多獲得1個QALY，在治療后3個月、6個月、9個月和12個月需多付出的成本分別為35 978元、3 943元、－3 654元和－1 480元。根據WHO 建議，ICUR＜GDP，所增加的成本完全值得；人均 GDP＜ICUR＜3倍人均GDP，增加的成本可以接受；ICUR＞3倍人均GDP，增加的成本不值得。中國人均GDP已接近1萬美元，因此，從全社會角度來看，無論是尤靖安組和保婦康栓組與非藥物治療組比較，還是尤靖安組與保婦康栓組比較，所增加的成本是完全值得的。

2.7 3組敏感性分析結果

藥物經濟學評價中，各種參數由于具有一定的不確定性，如藥品價格、產出數據偏倚等對評價結果會產生一定影響。本研究用藥品價格變化（上下浮動 10%和20%）進行單因素敏感性分析，結果以旋風圖（Tornado diagram）表示。藥品價格單因素敏感性分析結果表明，即使尤靖安組成本增加 20%，或保婦康栓組成本降低 20%，尤靖安組與保婦康栓組比較，兩者之間藥物經濟學評價結果不會發生變化。見圖4～9。

3 討論

本研究采用流行病學前瞻性隊列研究方法，通過收集高危HPV感染患者臨床實際診療數據，通過成本和產出指標評估尤靖安組、保婦康栓組和非藥物治療組 3種臨床方案的經濟學。結果表明，藥物干預能更快地清除高危 HPV，且尤靖安組的治療效果優于保婦康栓組。雖然尤靖安組治療隊列在治療后3個月內和和6個月內成本最高，保婦康栓組治療隊列次之，非藥物治療組隊列最低，但在治療后3個月、6個月時，尤靖安組與保婦康栓組比較，ICER僅為10.44元/HPV清除率和2.40元/HPV清除率；尤靖安組與非藥物治療組比較的ICER也只有為26.94元/HPV清除率和30.38元/HPV清除率；尤靖安組與保婦康栓組、非藥物治療組比較ICER分別為43.60元/ HPV清除率和52.93元/HPV清除率。在治療后9個月和12個月時，由于HPV自動清除等原因，尤靖安組與保婦康栓組比較由于成本已低于保婦康栓組，具有絕對經濟學優勢；與非藥物治療組比較 ICER也僅為239.95元/HPV清除率和182.74元/HPV清除率。

表4 3組患者成本-效果比較

表5 3組患者成本-效用比較

圖4 高危HPV轉陰率成本-效果藥品價格敏感性分析(尤靖安組比保婦康栓組)

圖5 QALY成本-效用價格敏感性分析(尤靖安組比保婦康栓組)

圖6 高危HPV轉陰率成本-效果藥品價格敏感性分析(尤靖安組比非藥物治療組)

圖7 QALY成本-效用價格敏感性分析(保婦康栓組比非藥物治療組)

圖8 QALY成本-效用價格敏感性分析(尤靖安組比非藥物治療組)

圖9 高危HPV轉陰率成本-效果藥品價格敏感性分析 (保婦康栓組比非藥物治療組)

從行動、自我照顧、日?；顒?、疼痛/不適、焦慮/沮喪5個維度對高危HPV感染患者生命質量進行評估，由于影響HPV感染患者生命質量的主要因素為局部疼痛/不適、以及高危 HPV感染給患者帶來精神上的焦慮/沮喪，因此，HPV轉陰越快，患者獲得的QALYs就多。尤靖安組患者在治療后3個月和6個月的成本高于保婦康栓組，但其ICUR分別為35 977.78元/QALY和3 943.40元/QALY，6個月后，尤靖安組患者成本已低于保婦康栓組，獲得的QALYs更多。尤靖安組與非藥物治療組比較，雖然成本一直較高，但獲得的QALYs也多，ICUR最高只有38 911.11元/QALY（3個月、6個月、9個月和12個月的ICUR分別為38 911.11元/QALY、22 399.62元/QALY、28 057.14元/QALY和12 086.68元/QALY）。中國人均GDP已接近1萬美元，因此，從全社會角度來看，無論是尤靖安組和保婦康栓組與非藥物治療組比較，還是尤靖安組與保婦康栓組比較，所增加的成本是完全值得的。從全社會角度來看，在高危HPV感染治療中，尤靖安組和保婦康栓組藥物治療與非藥物治療組比較，能更快地清除高危 HPV，減少持續感染時間，具有更高的臨床價值，同時具有成本-效果和成本-效用優勢。藥物干預中，尤靖安組與保婦康栓組比較，HPV清除速度更快，具有一定臨床優勢，且藥物經濟學價值更高。