桃紅四物方配方顆粒與中藥飲片治療偏頭痛臨床療效的Meta分析

曹銘晨 任 煒 汪 川 劉海青 陳 瀟 叢 岳 荊凡波

中藥湯劑是中醫臨床治療疾病的重要手段，傳統中藥湯劑具有嚴格的煎煮流程和要求，包括煎煮器具、火候控制、煎煮時間及方法等方面，均對臨床療效存在不同程度影響。隨著科技發展，傳統中藥飲片煎煮要求高、耗時長、保存不便等缺點日益突出，中藥配方顆粒應運而生。中藥配方顆粒是由中藥飲片及其輔料經提取、濃縮、干燥、制粒、分裝而制成，作為中藥飲片的改進，具有調劑方便、用量精準、利于保存、質量穩定等優點。目前尚不能明確復方的臨床療效和化學成分是否受中藥單煎、合煎或煎煮方式的影響，醫師、藥師和患者對于中藥配方顆粒的療效也存在不同看法。因此，本研究通過Meta分析系統評價桃紅四物方配方顆粒與中藥飲片治療偏頭痛療效比較的文獻，旨在為偏頭痛治療方案的選擇提供更可靠的循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 研究資料

桃紅四物方配方顆粒與中藥飲片治療偏頭痛的隨機對照試驗（RCT）。

納入標準：1）RCT；2）試驗組為配方顆粒，對照組為飲片湯劑；3）相關疾病的診斷符合《中醫病癥診斷療效判定標準》中相關標準；4）采用有效（痊愈、顯效、好轉）和無效（惡化）作為臨床療效判定標準；5）組間基線均衡性好，具有可比性。

排除標準：1）非RCT研究；2）干預措施為中藥配方顆粒（或中藥飲片）聯合西藥治療；3）重復發表文獻；4）未提供原始數據的文獻；5）經驗總結、個案報道、動物實驗、綜述等類型文獻。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床評價治療有效率（%）=（臨床治愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。療效評定標準參照《中醫病癥診斷療效判定標準》《中藥新藥臨床研究指導原則》。研究結局指標包括每月發作次數、發作持續時間和疼痛程度（VAS評分）。

1.2.2 檢索策略根據國際循證醫學中心/Cochrane協作網工作手冊標準，采用計算機檢索 Pubmed、Cochrane Library、中國期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據知識服務平臺、中文期刊全文數據庫，檢索時間為從各數據庫建庫至 2019年4月。中文檢索詞為“桃紅四物方”“中藥配方顆粒”“中藥免煎顆粒”“偏頭痛”；英文檢索詞為“Taohong Siwu”“free-frying Chinese medicine granules”“migraine”。

1.2.3 資料提取由兩名研究員閱讀文獻，按照納入及排除標準獨立篩選文獻和提取資料，為減少選擇偏倚應用盲法隱去對資料提取者可能產生影響的因素。若遇分歧通過討論解決，必要時由第三方判定。提取納入文獻的基本信息，包括第一作者姓名、發表時間、試驗組與對照組的樣本量、病程、結局指標等。

1.2.4 質量評價納入研究的方法學質量評價應用Cochrane系統協作網風險偏倚工具，由兩名研究員分別從序列的產生、分配隱藏、盲法、對結局評價者是否施盲、不完全結局數據是否被處理、是否存在選擇性報告、是否存在其他偏倚7個方面進行評估。

1.3 統計學分析

應用Review Manager 5.3軟件進行Meta分析。分類變量用比值比（odds ratio, OR）及其95%置信區間（CI）表示效應量。首先采用χ2檢驗對納入研究的結果進行異質性分析，用I2對異質性的大小進行定量估計。若P≥0.1，I2＜50%，證明各研究間異質性較好，應用固定效應模型（fixed effects model,FEM）；反之則存在異質性，分析來源并排除明顯臨床異質性后，應用隨機效應模型（randomized effects model, REM）。采用倒漏斗圖分析納入臨床研究資料的分布形態，判斷是否存在潛在發表偏倚。

2 結果

2.1 納入研究基本信息

初始檢索文獻共計1 235篇，仔細閱讀文獻題目和摘要，利用Endnote軟件剔除重復文獻剩余158篇；將個案報道、非 RCT、非偏頭痛患者臨床研究等文獻排除，在經過初步篩選后，剩余37篇相關文獻；對全文進行閱讀整理，剔除診斷標準缺失、隨機方法錯誤、療效評價標準不符合、聯合用藥以及組間不均衡的文獻，結果符合選取標準的文獻有14篇[1-14]。本研究共納入1 147例患者，其中562例患者為試驗組，585例為對照組。兩組患者年齡、性別、病情病程等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。具有可比性。見表1。

2.2 方法學質量評價結果

根據納入和排除標準最終納入14篇文獻[8-15]，共計1 147例偏頭痛患者。大部分文獻（10篇）只提到隨機化但未報告具體的隨機方案，其中 4項研究描述了具體的隨機分組方法，3項研究采用隨機數字法[3,10-11]，1項研究采用抽簽分組法[5]。14項研究均未對結局進行選擇性報告，均評定為低風險偏倚。有 4項研究對不完全結局數據進行了恰當處理，其余10項研究均沒有失訪患者，均評定為低風險偏倚。納入研究的風險偏倚評估見圖2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 兩組有效率比較對納入研究的 14篇 RCT（n=1147）繪制 Meta 分析森林圖（圖 3），共報告了觀察組（中藥配方顆粒）582例，對照組（中藥飲片）565 例，陽性結果分別為552例和509例，陽性率分別為 94.8%和 87.4%。異質性檢驗χ2=4.62（P=0.98，I2=0%），提示納入研究的文獻同質性較好，合并效應量OR采用固定效應模型，結果Z=3.04（P=0.002），OR合并=2.04，其 95%CI為[1.29，3.24]，組間差異有統計學意義，提示配方顆粒的臨床有效率優于傳統飲片。繪制14篇RCT的治療有效率的倒漏斗圖（圖 4），圖形兩側對稱性差，提示納入研究的文獻可能存在發表偏倚。

2.3.2 兩組發作頻率比較納入研究中有12項研究[4,8,10-12,15,18]報道了偏頭痛的發作頻率，共包括996例患者，但研究間的異質性較大（I2=91%，P＜0.00001），采用隨機效應模型進行Meta分析。如圖5所示，配方顆粒組患者的偏頭痛發作頻率與中藥飲片組比較（MD=－0.72，95%CI：－1.55～0.11），差異無統計學意義（P=0.09）。

2.3.3 兩組持續時間比較納入研究中有12項研究[4,8,10-12,15,18]報道了偏頭痛發作的持續時間，共包括996例患者，研究間異質性較大（I2=64%，P=0.00001），應用隨機效應模型。如圖6所示，在降低患者偏頭痛發作的持續時間方面，中藥配方顆粒優于中藥飲片（MD=－0.27，95%CI：－0.48～－0.06），差異有統計學意義（P=0.01）。

2.3.4 兩組疼痛程度比較納入研究中有12項研究[4,8,10-12,15,18]報道了偏頭痛的疼痛程度（VAS評分），共包括996例患者，但研究間的異質性較大（I2=94%，P＜0.00001），故采用隨機效應模型進行Meta分析。如圖 7所示，中藥配方顆粒改善偏頭痛患者的疼痛程度與中藥飲片組相似（MD=－0.27，95%CI：－0.59～0.04），差異無統計學意義（P=0.09）。

3 討論

偏頭痛是常見的神經內科疾病，多表現為單側或兩側頭痛反復發作，可能伴有惡心、頭暈、失眠等癥狀，屬多發性慢性疾病，目前關于偏頭痛的發生機制尚未完全明確，普遍認為與神經血管功能失調有關[2]。中醫理論認為偏頭痛屬“頭風”范疇，其病因在于肝氣郁滯，血瘀氣滯，臨床治療以活血行氣為主要原則。桃紅四物方由熟地黃、川芎、柴胡、天麻、紅花、地龍、威靈仙、當歸、桃仁、白芍組成，具有活血補血化瘀、調血行血功效，已廣泛應用于偏頭痛的治療中[3]。

圖2 納入研究的風險偏倚評估圖

圖3 兩組患者治療總有效率的 Meta 分析森林圖

中藥配方顆粒在保證傳統中醫理論中君臣佐使和辨證論治的基礎上，改善傳統飲片湯劑煎熬費時、服用不便等缺點，其與傳統飲片的臨床療效對比也是其是否具有核心競爭力的關鍵，日益成為研究的熱點問題。目前尚未有桃紅四物方配方顆粒和中藥飲片對偏頭痛臨床療效研究的循證醫學證據。本研究對桃紅四物方的中藥配方顆粒與中藥飲片治療偏頭痛的臨床試驗進行Meta 分析，結果初步表明桃紅四物方在治療偏頭痛上，配方顆粒的治療有效率優于傳統飲片湯劑，且在降低偏頭痛發作的持續時間上具有顯著優勢，而在降低偏頭痛發作頻率和疼痛程度上與中藥飲片比較差異無統計學意義。

圖4 納入研究的治療有效率的倒漏斗圖

圖5 兩組患者偏頭痛發作頻率的Meta分析森林圖

圖7 兩組患者疼痛程度的Meta分析森林圖

但本系統評價中選取的文獻存在發表偏倚，可能與陰性結果不易發表存在一定的關系。本課題納入研究的試驗僅僅提到采用隨機分組，但沒有對隨機方法、隨機化隱藏等做出具體描述，因此不能正確評判隨機方法的合適性；未提及盲法設置；此外，納入的研究均為國內文獻，樣本量少，方法學質量低。以上因素不同程度地影響Meta分析結論的可靠性，因此需要開展多中心、大樣本的隨機對照試驗。