帕金森病病人認(rèn)知水平與腎小球濾過率的相關(guān)性研究

帕金森病(Parkinson′s disease, PD)是一種包括了運動癥狀和諸多非運動癥狀的臨床綜合征[1]。在疾病的早期階段，約有10%～30%的PD病人存在不同程度的認(rèn)知減退[2]；目前最新研究表明，認(rèn)知減退不僅是PD的一種早期的非運動癥狀，有時還可能早于其運動癥狀的出現(xiàn)[3-4]。有研究顯示，慢性腎臟病病人血漿濾過率減低，其估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)水平和認(rèn)知減退的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[5]，同時也有報道稱，在腎小球濾過功能正常的人群中，eGFR的減低亦和認(rèn)知減退有關(guān)[6]。本研究旨在觀察PD病人認(rèn)知水平與eGFR的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2008年1月至2019年6月在常熟市中醫(yī)院住院診治的PD病人94例。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2016版中國帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)發(fā)病年齡>50周歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合阿爾茨海默病、路易體癡呆、血管性癡呆等其他類型的癡呆標(biāo)準(zhǔn)；(2)不典型或繼發(fā)性PD；(3)有其他可能導(dǎo)致認(rèn)知障礙的內(nèi)科疾病；(4)有失語或精神異常；(5)合并焦慮、抑郁等心理疾??；(6)合并慢性腎臟病、腎功能不全。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集：由神經(jīng)內(nèi)科?？漆t(yī)師收集病人的性別、年齡、發(fā)病年齡、病程、教育水平、既往史、身高、體質(zhì)量等資料。

1.2.2 臨床量表評分：由經(jīng)過培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科?？漆t(yī)師對所有病人采用統(tǒng)一的帕金森病評估量表第三部分(UPDRS-Ⅲ)進行“開期”運動癥狀的評估；采用改良的Hoehn&Yahr分期(H-Y分期)進行疾病嚴(yán)重程度的評估；采用蒙特利爾認(rèn)知量表(MoCA)進行認(rèn)知評估，對所有教育年限≤12年的病人總分加1；所有病人計算左旋多巴等效劑量(levodopa equivalent dose, LED)。

1.2.3 血清學(xué)指標(biāo)的收集和測定：受試者于清晨空腹時使用真空采血促凝管，自單側(cè)肘正中靜脈采集靜脈血5 mL；血清肌酐測定試劑由上海世諾診斷試劑公司生產(chǎn)，由常熟市中醫(yī)院檢驗科采用Roche生化分析儀，采用酶法進行血清肌酐濃度測定。eGFR采用Cockcroft-Gault公式進行估算。eGFR=(140-年齡)×體質(zhì)量(kg)/72×血肌酐(mg/dL) ×0.85(女性)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 所有參與研究的94例PD病人，平均年齡為(63.28±9.46)歲，其中64例(68.1%)為男性，平均病程為(58.45±49.43)月，平均UPDRS-Ⅲ “開”評分為(24.12±13.00)分。在全部94例病人中，平均教育年限為(9.27±4.57)年；MoCA得分為(22.49±5.02)分，見表1。

2.2 認(rèn)知功能減退影響因素分析 多元線性回歸顯示，病人MoCA量表評分和UPDRS-Ⅲ評分(P=0.015)、H-Y分期(P=0.006)呈負(fù)相關(guān)，且與教育水平(P=0.001)、eGFR(P=0.043)呈正相關(guān)。見表2。擬合方程的r2為0.346，調(diào)整的r2為0.285，即該模型可以預(yù)測約28.5%的MoCA得分變異。MoCA預(yù)測得分和MoCA實測得分之間具有顯著的統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性(P<0.001)，Spearman相關(guān)系數(shù)為rs=0.496。見圖1。

表1 研究對象基線資料

表2 中國漢族PD病人認(rèn)知減退影響因素分析

圖1 MoCA實測得分和模型預(yù)測得分的散點圖

3 討論

本研究中，我們發(fā)現(xiàn)教育水平、疾病嚴(yán)重程度與PD病人的認(rèn)知水平相關(guān)。關(guān)于教育水平與PD病人認(rèn)知功能的關(guān)系早已經(jīng)明確[7-8]。在早期的PD病人中，約有10%～30%存在不同程度的認(rèn)知減退[3]；而隨著疾病的進展，這個數(shù)字最高可達到90%，給家庭、社會帶來巨大的負(fù)擔(dān)。本研究中，我們亦發(fā)現(xiàn)PD病人的UPDRS-Ⅲ評分及H-Y分期與認(rèn)知評分呈負(fù)相關(guān)，這也說明了疾病更晚期、病情更重的病人，認(rèn)知障礙也更嚴(yán)重。

GFR是反映腎小球功能的指標(biāo)。由于GFR難以直接測得，通常采用血清肌酐、體質(zhì)量等指標(biāo)計算eGFR。目前研究已表明，GFR水平和認(rèn)知減退的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[5,9]，這可能與繼發(fā)于腎功能改變的動脈粥樣硬化、腦微血管病、造血功能改變，或甲基化代謝有關(guān)。GFR對認(rèn)知的影響是一個長期的過程，在腎功能正常的人群中，GFR的減低也與認(rèn)知減退有關(guān)[6]；eGFR每年下降1 mL/(min·1.73m2)和認(rèn)知減退相關(guān)[10]。巧合的是，與GFR減低相關(guān)的認(rèn)知改變，也在執(zhí)行功能上最明顯。

Zhong等[11]發(fā)現(xiàn)，隨著PD病情的進展，血清肌酐水平逐漸升高，肌酐和PD病程呈正相關(guān)。Fujiyoshi等[9]發(fā)現(xiàn)，無論PD病人處于什么疾病階段，eGFR的減低都與認(rèn)知減退相關(guān)；在SPRINT研究中，研究者也發(fā)現(xiàn)了eGFR的降低是認(rèn)知功能減退的獨立危險因素[12]。此外，Nam等[13]證實，慢性腎臟病病人罹患PD的風(fēng)險增高，提示二者之間有共同的病理生理學(xué)過程。本研究中，eGFR與PD病人的認(rèn)知水平呈正相關(guān)，eGFR更低的PD病人,認(rèn)知功能也更差。一方面，這可能是由于GFR低的病人處于相對晚期的疾病階段，因此可能伴有相對嚴(yán)重的認(rèn)知障礙；另一方面，也有可能是因為GFR減低，導(dǎo)致的毒素累積，從而產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用或神經(jīng)炎性反應(yīng)[11]。

本研究中，預(yù)測的MoCA得分和實測的MoCA得分具有顯著的相關(guān)性，證明該模型可以用于預(yù)測PD病人的認(rèn)知水平，并且可以預(yù)測約28.5%的MoCA得分變異。

本研究也有一些不足。首先，該研究為橫斷面研究，所評估的認(rèn)知水平僅為病人當(dāng)前所處的認(rèn)知狀態(tài)，而忽略病人本身起病前，甚至是早期的認(rèn)知水平，缺少自身對照；其次，遺傳背景也是影響PD病人認(rèn)知水平的重要因素，本研究尚未納入諸如MAPT、COMT、APOE等基因多態(tài)進行分析；再次，本研究缺乏正常對照，因此無法發(fā)現(xiàn)我們樣本中受損較為嚴(yán)重的認(rèn)知域；最后，本研究僅發(fā)現(xiàn)了認(rèn)知與GFR有關(guān)這一現(xiàn)象，但相關(guān)機制并不十分明確，且有待進一步的實驗闡明。

綜上所述，認(rèn)知障礙是PD病人中常見的一種非運動癥狀，其認(rèn)知水平受到教育水平、疾病嚴(yán)重程度等因素的綜合影響。同時，GFR也是影響PD病人認(rèn)知水平的重要因素，這與在慢性腎臟疾病或其他eGFR受損的病人中得出的結(jié)論相符，相關(guān)機制有待進一步闡明，相關(guān)結(jié)論有待進一步驗證。