纖維蛋白原與清蛋白比值在急性加重期慢性阻塞性肺疾病診斷中的應用

羅 兵，孫敏捷，霍星星，徐偉明△

(安徽省第二人民醫院：1.檢驗科；2.手術室，安徽合肥 230041；3.安徽省中醫院科研中心，安徽合肥 230020)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是可以治療的常見病，因其急性加重的發病率和病死率居高不下備受關注[1]，急性加重期慢性阻塞性肺疾病(AECOPD)是COPD患者住院和死亡最常見的原因[2]，與穩定期慢性阻塞性肺疾病(SCOPD)相比， AECOPD患者氣道和全身炎癥惡化更為明顯，炎癥標志物水平顯著升高與肺功能下降相關[3]，而氣道和全身炎癥的存在嚴重影響患者的生活質量，并增加患者的病死率。因此，判斷AECOPD的嚴重程度并及時提供適當的治療具有重要臨床意義和社會經濟效益。炎癥在AECOPD發生發展中起重要作用，AECOPD疾病惡化反映了氣道及全身潛在慢性炎癥惡化，反映炎癥水平的生物標志物可作為AECOPD是否嚴重的潛在預測因子[4]。中性粒細胞(N)與淋巴細胞(L)比值(NLR)是COPD中研究最多的標志物之一，已被證明與COPD的炎癥水平、預后、急性加重的診斷相關，NLR的大小反映COPD炎癥的水平高低[5-7]，然而單項標志物診斷COPD的受試者工作特征曲線(ROC曲線)下面積(AUC)相對較小，而多項標志物聯合評估可能會提供更多的診斷信息。纖維蛋白原(FIB)與清蛋白(ALB)比值(FAR)作為一種新型的炎癥標志物在評估膽囊癌、非小細胞肺癌預后、類風濕關節炎臨床診斷預測中已被廣泛應用[8-10]，并且在類風濕關節炎臨床診斷預測中已被證明FAR升高與疾病活動度相關。然而，FAR在AECOPD中的應用筆者未見文獻報道。本研究假設FAR可能是評估ACOPD患者炎癥狀態的一個重要標志物，并能區分炎癥水平高低，探討FAR在AECOPD中的應用，并與其他已知標志物進行比較。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2018年1-12月安徽省第二人民醫院呼吸內科收治確診的AECOPD患者128例(AECOPD組)為研究對象，NLR已被證明其大小反映炎癥水平高低[5]，以AECOPD患者的NLR值的中位數(NLR=5.0)作為臨界值，將128例AECOPD患者分為2個亞組，分別為低炎癥水平組(AECOPD1組)64例、高炎癥水平組(AECOPD2組)64例，AECOPD1組患者NLR≤5.0，AECOPD2組患者NLR>5.0。AECOPD患者合并其他慢性疾病、感染性或炎性疾病、惡性腫瘤、系統性自身免疫性疾病、肺炎、心血管和代謝疾病已被排除出本研究。健康對照組來源于健康體檢中心體檢合格的健康受試者40例，體檢報告顯示肺功能正常，無任何呼吸系統疾病、慢性疾病、感染性疾病、炎性疾病、惡性腫瘤、系統性自身免疫性疾病及其他重要臟器疾病。被納入本研究對象本人或家屬簽署知情同意書，本研究符合醫院倫理委員會要求并通過審批。

1.2試劑與儀器 試劑盒超敏C反應蛋白(hs-CRP)、ALB購自美康生物科技股份有限公司；試劑盒FIB和全自動凝血分析儀CS-5100、全血細胞計數(CBC)試劑盒和全自動血細胞分析儀XN-1001購自日本希森美康株式會社；CTK120型離心機購自湖南湘儀實驗室儀器開發有限公司；全自動生化分析儀HITACHI LABOSPECT 008AS購自日本日立公司。

1.3實驗方法 按照檢測項目要求抽取全血于各試管中待檢測，FIB、hs-CRP、CBC、ALB的檢測原理分別為凝固法、膠乳增強免疫比濁法、電阻抗法、溴甲酚綠法，所有的操作均嚴格按照儀器標準操作規程及試劑說明書進行。

1.4統計學處理 使用SPSS22.0軟件進行統計分析，計數資料多組總體比較采用R×C列聯表χ2檢驗，兩組之間比較采用Fisher精確檢驗；計量資料兩組比較采用獨立樣本t檢驗，多組總體比較采用單因素方差分析，方差齊的兩兩之間比較采用LSD-t檢驗，方差不齊的兩兩之間比較采用Dunnett′st檢驗；ROC曲線AUC之間比較用Z檢驗，線性相關性分析采用Pearson相關性分析，秩相關分析采用Spearman相關性分析，回歸采用Logistic回歸分析，檢驗水準α=0.05。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1AECOPD組與健康對照組臨床資料及實驗室指標結果 對128例AECOPD患者及40例健康對照各參數進行評估，結果見表1。除年齡和性別外，其他參數在2組之間的差異均有統計學意義(P<0.05)；與健康對照組比較；FAR、FIB、hs-CRP、N、NLR在AECOPD組中呈上升趨勢，而ALB、L呈下降趨勢。

2.2AECOPD1組和AECOPD2組及健康對照組臨床資料及實驗室指標結果 對AECOPD1組和AECOPD2組及健康對照組各參數進行評估，結果見表2。除性別和年齡外，其他參數在3組之間的差異均有統計學意義(P<0.05)，FAR、FIB、hs-CRP、N、NLR在AECOPD1組和AECOPD2組中呈上升趨勢，而ALB、L呈下降趨勢；FAR、FIB、hs-CRP、N、L、NLR 在AECOPD1和AECOPD2 兩組之間的差異均有統計學意義(P<0.05)。FAR、FIB、hs-CRP、NLR在AECOPD1組和AECOPD2組中水平比較見圖1。

表1 AECOPD組與健康對照組臨床資料及實驗室指標結果

表2 AECOPD1組和AECOPD2組及健康對照組臨床資料及實驗室指標結果

注：與健康對照組比較，*P<0.05；與AECOPD1組比較，#P<0.05

注：A表示FAR,B表示FIB,C表示hs-CRP,D表示NLR

圖1 AECOPD1組和AECOPD2組中FAR、FIB、hs-CRP、NLR水平比較

2.3FAR和FIB診斷AECOPD的ROC曲線AUC水平比較 結合ROC曲線比較FAR和FIB的AUC，結果見圖2。FAR 的AUC為0.861(95%CI：0.799～0.909)，FIB的AUC為0.736(95%CI：0.663～0.801)，兩者差異有統計學意義(P<0.05)。

圖2 FAR和FIB預測AECOPD的ROC曲線

2.4實驗室指標與AECOPD炎癥水平的相關性分析 定義健康對照組為無炎癥，AECOPD1為輕度炎癥，AECOPD2為重度炎癥，進行雙變量Spearman相關性分析，結果見表3。除ALB、L與AECOPD炎癥水平呈負相關(P<0.05)，FAR、FIB、hs-CRP、N、NLR與AECOPD炎癥水平均呈正相關(P<0.05)。

2.5AECOPD患者中FAR與NLR、hs-CRP、FIB相關性分析 對FAR與NLR、hs-CRP、FIB線性相關性分析采用雙變量Pearson相關性分析，結果見圖3。在AECOPD患者中 ，FAR與NLR、hs-CRP、FIB均呈顯著正相關(P<0.05)。

表3 實驗室指標與AECOPD炎癥程度的相關性分析

注：A表示FAR與NLR，B表示FAR與FIB ，C表示FAR與hs-CRP

圖3 AECOPD患者中FAR與NLR、FIB、hs-CRP相關性分析

2.6AECOPD患病危險因素多因素Logistic回歸分析 以是否患AECOPD為因變量，以FAR、FIB、ALB、hs-CRP、N、L、NLR、年齡、性別為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結果見表4。多因素Logistic回歸分析顯示，高FAR、FIB為AECOPD患病的顯著危險因素(P<0.05)。

表4 AECOPD患病危險因素多因素Logistic回歸分析

3 討 論

本研究結果顯示，在低炎癥和高炎癥水平AECOPD患者中FAR水平高于健康對照，與低炎癥水平AECOPD患者相比，高炎癥水平AECOPD患者中FAR水平顯著升高。在診斷AECOPD的ROC曲線中，FAR的AUC顯著大于FIB。此外，FAR與FIB、NLR、hs-CRP及AECOPD炎癥水平均呈正相關，且 FAR為AECOPD患病的獨立危險因素。

AECOPD炎癥惡化不局限于氣道炎癥，反映了全身潛在炎癥惡化并導致額外的治療[11]。這種炎癥已被證實與肺功能下降及患者FIB、hs-CRP等炎癥標志物的增加有關[12]。此外，穩定期COPD患者白細胞水平、急性期蛋白和其他炎性細胞因子的升高證明了炎癥在低級別炎癥的COPD患者中持續[13]。這種慢性炎癥過程可能在COPD發病機制中起主導作用。

目前許多炎癥標志物在COPD的預測和預后評估中已被研究，CRP被證明與疾病的嚴重程度、預后、急性加重的診斷和并發癥有關[14]。本研究結果顯示，低炎癥水平的AECOPD患者的血液中hs-CRP水平高于健康對照，炎癥在低炎癥水平的AECOPD患者中亦持續。研究表明，NLR與炎癥指標hs-CRP呈正相關且與全身炎癥水平相關[5]，本研究與這一發現一致，表明NLR可能是反映COPD的炎癥水平的潛在預測因子。纖維蛋白原在炎癥狀態下呈上升趨勢，同時炎癥會導致低清蛋白血癥[9，15]。本研究結果顯示，高炎癥水平AECOPD患者FIB水平顯著高于低炎癥水平AECOPD患者，與文獻報道一致[16]，因此，FIB可以評估AECOPD患者的炎癥水平。

FAR作為一種新的炎癥標志物，在類風濕關節炎活動度評估中已被證明FAR升高與疾病活動度相關。迄今為止，關于FAR與AECOPD患者炎癥的關系鮮見文獻報道。在本研究發現，與健康對照相比，低炎癥水平AECOPD患者的FAR顯著增加，與低炎癥水平AECOPD患者相比，高炎癥水平AECOPD患者FAR又進一步的增加。AECOPD患者FAR升高也與常見的AECOPD炎癥標志物如hs-CRP、FIB、NLR及AECOPD炎癥水平呈正相關。本研究還發現AECOPD患者炎癥水平與FIB呈正相關，而與ALB呈負相關，因此，FAR對預測AECOPD炎癥狀態具有高靈敏度和高特異度，結合圖2結果顯示FAR的AUC顯著大于FIB，與FIB相比，FAR可以更好地預測AECOPD的發生。與NLR、hs-CRP相比，FAR是AECOPD是否患病的獨立危險因素，FAR可以作為一種新的炎癥標志物評估AECOPD患者的炎癥水平，從而為評估AECOPD的嚴重程度提供客觀依據。

但本研究是回顧性設計，無法獲得患者MRC評分和既往加重史的準確信息。因此，筆者不能了解FAR和COPD各階段之間的關系。且本研究沒有評估治療對FAR的影響。

總之，需要開發新的生物標志物來聯合評估AECOPD患者的炎癥水平。FAR可作為一種新的炎癥標志物評估AECOPD患者炎癥水平，從而為判斷疾病嚴重程度提供客觀依據，其快速、廉價、易于分析檢測，且靈敏度和特異度高，值得臨床推廣應用。

4 結 論

FAR可以作為一種新的炎癥標志物評估AECOPD患者炎癥狀態。與FIB相比，FAR具有高靈敏度和高特異度，且能更好地預測AECOPD的發生。與NLR、hs-CRP相比，高FAR將顯著提高患者患AECOPD的風險。