紅細胞分布寬度在原發性膽汁性膽管炎患者病情進展中的臨床意義

徐 歡，牛 倩，黃卓春

(四川大學華西醫院實驗醫學科，四川成都 610041)

原發性膽汁性膽管炎(PBC)是一種病因未明的慢性進行性自身免疫性肝病，多見于中老年女性，其病理改變主要以肝內細小膽管的慢性非化膿性破壞、匯管區炎癥、慢性膽汁淤積、肝纖維化為特征，若不治療最終將發展為肝硬化和肝衰竭。PBC早期缺乏明確的臨床癥狀，多數患者確診時已是病程晚期，但隨著醫療技術的進步，自身抗體的廣泛開展，PBC在我國的檢出率呈逐年增高的趨勢，盡早檢出并積極防治PBC具有重要意義。有文獻報道，紅細胞分布寬度(RDW)升高與PBC疾病病情進展相關[1]，但報道相對較少。本研究主要通過分析臨床生化、血常規及凝血功能指標來探討在PBC患者的病情進展中各指標變化的特點，從而為臨床病情監測提供有用的實驗室信息。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究納入2015年9月至2017年9月四川大學華西醫院收治的157例PBC患者(PBC組)，患者平均年齡為(55.56±11.44)歲，其中男21例，女136例。同期體檢健康者97例為健康對照組，平均年齡為(52.81±10.24)歲，其中男22例，女75例。2組受試者年齡及性別差異均無統計學意義(P>0.05)。PBC診斷標準：PBC患者均符合美國肝臟病學會(AASLD)2009年推薦的PBC診斷標準[2]：(1)存在膽汁淤積相關的生化證據，主要是堿性磷酸酶升高；(2)血清抗線粒體抗體(AMA)或AMA-M2陽性；(3)組織學上存在非化膿性破壞性膽管炎及小葉間膽管毀損的表現。以上3條標準，滿足2條即可診斷。157例PBC患者中有27例行肝臟組織病理學檢查，根據Scheuer標準進行肝臟病理分期[3]：Ⅰ期為非化膿性破壞性膽管炎期；Ⅱ期為小膽管增生期；Ⅲ期為瘢痕形成期；Ⅳ期為肝硬化期。由此進一步分為PBC早期組(Ⅰ、Ⅱ期，n=10)和PBC晚期組(Ⅲ、Ⅳ期，n=17)。排除標準：本研究排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、原發性硬化性膽管炎、藥物誘導型肝炎、酒精性肝病和其他可引起肝損傷的疾病。

1.2儀器與試劑

1.2.1臨床生化指標檢測 總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、清蛋白(ALB)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、谷氨酰轉肽酶(GGT)采用Roche MODULAR E170全自動生化分析儀進行檢測。

1.2.2血常規指標檢測 紅細胞計數(RBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板計數(PLT)、白細胞計數(WBC)、RDW采用SYSMEX-XN9000血細胞分析儀進行檢測。

1.2.3凝血功能指標檢測 凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(FIB)采用SYSMEX-CS5100凝血分析儀進行檢測。

2 結 果

2.1PBC組與健康對照組的臨床生化和血液學指標的比較 與健康對照組比較，PBC患者的TBIL、DBIL、ALT、AST、ALP、GGT水平均升高，而ALB水平降低，差異均有統計學意義(P<0.001);PBC患者的RBC、Hb、PLT、WBC水平均降低，而RDW水平升高，差異均有統計學意義(P<0.001)。見表1、2。

表1 PBC組與健康對照組的臨床生化指標分析[M(P25,P75)]

2.2PBC患者肝臟病理分期的早期組與晚期組臨床生化和血液學指標的比較 PBC晚期組TBIL、DBIL、RDW、PT、APTT水平均顯著高于早期組(P=0.004、0.001、0.005、0.011、0.020)，ALB、RBC、Hb水平均顯著低于早期組(P=0.008、0.006、0.011)。ALT、AST、ALP、GGT、PLT、WBC、TT、FIB水平在PBC早期組和晚期組之間差異無統計學意義(P>0.05)。見表3、4。

2.3PBC患者的RDW與TBIL、DBIL、ALB、RBC、Hb、PT、APTT間的相關性分析 相關性分析顯示，RDW與TBIL、DBIL、PT、APTT水平呈顯著正相關(r=0.393、0.389、0.607、0.645，均P<0.05)。RDW與ALB、RBC、Hb水平呈顯著負相關(r=-0.437、-0.642、-0.731，均P<0.05)。見圖1、2。

表2 PBC組與健康對照組的血液學指標分析[M(P25,P75)]

注：-表示未檢測

表3 PBC早期組和晚期組的臨床生化指標分析[M(P25,P75)]

表4 PBC早期組和晚期組的血液學指標分析[M(P25,P75)]

注：A表示RDW與TBIL的相關性(r=0.393，P=0.042)；B表示RDW與DBIL的相關性(r=0.389，P=0.045)；C表示RDW與PT的相關性(r=0.607，P=0.004)；D表示RDW與APTT的相關性(r=0.645、P=0.002)

圖1 RDW與TBIL、DBIL、PT、APTT水平的相關性分析散點圖

注：A表示RDW與ALB的相關性(r=-0.437，P=0.023)；B表示RDW與RBC的相關性(r=-0.642，P<0.001)；C表示RDW與Hb的相關性(r=-0.731，P<0.001)

圖2 RDW與ALB、RBC、Hb水平的相關性分析散點圖

3 討 論

PBC是一種慢性膽汁淤積性自身免疫性肝病，其發病機制尚未完全闡明[4]，但目前普遍認為與環境因素及遺傳易感性密切相關，遺傳易感性個體在環境因素的作用下出現針對自身抗原的免疫細胞，引起肝內小膽管的免疫性損傷[5]。在未經治療的情況下免疫介導的慢性膽汁淤積最終將導致肝硬化門靜脈高壓，從而出現相關并發癥，如靜脈曲張、腹水、肝細胞癌等，甚至死亡[6]。肝臟組織學在預測疾病病情方面起重要作用[7]，但其缺點是有創性操作。本回顧性研究主要分析PBC患者的臨床生化和血液學指標，以期待能在疾病病情監測方面起到輔助作用。

肝內小膽管的損傷破壞引起膽汁的淤積而使得膽紅素不能正常隨著膽汁進入小腸循環，導致血液中膽紅素水平升高，本文PBC組患者的TBIL、DBIL水平均顯著高于健康對照組，且晚期組水平也高于早期組，表明晚期PBC患者的肝內小膽管受損嚴重，膽紅素可間接反映PBC的疾病嚴重程度，其血清水平越高，疾病越嚴重，與文獻報道一致[8]，且不論治療與否，血清膽紅素水平都是一個強有力的臨床終點事件的預測指標，對于評估PBC的預后具有重要價值[9]。肝臟酶學指標ALT、AST、ALP、GGT水平均高于健康對照組，但在疾病的早、晚期組間水平無顯著性差異。ALT和AST水平僅是出現輕度升高，ALP和GGT分別出現2 ULN和4 ULN升高，表明肝細胞的損傷少于膽管細胞的損傷，與文獻報道相符[10-11]。

ALB和凝血因子的合成是在肝臟細胞中完成的，ALB血清水平低于健康對照組，晚期組PBC患者的ALB水平比早期組低，文獻報道血清ALB水平降低被認為是發展為肝硬化和死亡的獨立預測因子[9]。由于PBC肝臟的合成功能受影響，因而表現出PT和APTT時間均延長，晚期組較早期組分別平均延長2.65 s和5.05 s，提示內源性和外源性的凝血途徑均因PBC病情嚴重而出現了改變。因此，凝血功能的監測在晚期PBC患者中顯得尤為重要。RBC和Hb水平可評價貧血的程度，本文PBC組患者RBC、Hb水平均顯著低于健康對照組，且晚期患者更是低于早期患者，表明病情越嚴重越容易出現貧血并發癥，由于其常是評價血液病的常規指標，出現異常時容易考慮為血液方面的疾病[12]，需聯合其他指標進行鑒別診斷。

RDW是反映紅細胞體積大小異質性的參數，本文PBC組患者的RDW水平明顯高于健康對照組，晚期患者也顯著高于早期患者，表明其水平的增高與PBC的病情有顯著相關性，水平越高，病情越嚴重，紅細胞大小異質性越大。RDW在PBC病情進展中升高的主要機制尚不是很清楚，但最近有研究表明可以從以下2個方面來解釋。(1)可能是RDW與炎癥標志物表達程度有較強的分級相關性，炎性細胞因子可抑制紅細胞的成熟，加速更新更大的網織紅細胞進入外周血循環，從而使導致了RDW增大[13-14]。(2)門靜脈血壓過高可引起脾功能亢進，造成紅細胞破壞加速，壽命縮短，從而導致未成熟紅細胞從骨髓釋放進入外周血循環，進而RDW增大[15]。本文將PBC患者進行早、晚期分組時發現，RDW、TBIL、DBIL、ALB、RBC、Hb、PT、APTT在2組中水平均有顯著性差異，表明其與疾病的進展相關，由于RDW可以作為一種新的無創性的預測指標來評估PBC的組織學嚴重程度[14]，因此，本研究以RDW為中心進行了相關性研究，發現RDW與TBIL、DBIL、PT、APTT水平呈顯著正相關，與ALB、RBC、Hb水平呈顯著負相關，表明RDW與PBC患者的膽紅素代謝、凝血功能、肝臟合成功能、貧血程度緊密相關，可聯合預測PBC患者的病情進展。

4 結 論

本研究有一定的局限性，由于肝臟穿刺是有創操作，且費用高，患者接受程度低，行肝臟病理組織學檢查的患者僅27例，例數相對較少，結果還需擴大樣本量進一步論證。由于PBC在發病初期通常沒有臨床癥狀或癥狀沒有特異性，因此，疾病病情的監測很重要，本研究發現PBC患者的RDW與疾病的進展過程相關，且其與常規預后監測指標也顯著相關，RDW可作為預估PBC病情進展的指標之一。