腎移植術后CKD患者血清HE4與疾病進展分期的關系及診斷價值

白 冰,張冬萍，王 萍，黃俊芬△，蔣瑞鑫，張和平

(1.新疆軍區總醫院北京路醫療區，新疆烏魯木齊 830017；2.新疆金域醫學檢驗所，新疆烏魯木齊 830000)

腎移植是目前最為理想的腎臟替代療法，成功的腎移植可恢復正常的腎功能(包括內分泌和代謝功能)，而許多患者又會復發成為慢性腎病(CKD)，隨著病情的惡化，患者逐漸進展到慢性腎功能不全、腎衰竭，危及患者生命[1]。因此，早期評估CKD患者疾病嚴重程度，可指導臨床診療。尿素氮(BUN)、血清肌酐(SCr)、胱抑素C(Cys C)、尿β2微球蛋白(β2-MG)及蛋白尿水平是臨床常用的對CKD進展監測及反映疾病嚴重性的指標，然而這些指標不夠靈敏，不能在早期反映疾病的進展，臨床評估價值受限[2]。因此，積極尋找早期、無創、靈敏的血清指標，進行早期正確評價和干預，能夠有效阻止病程進展，改善患者預后[3]。人附睪蛋白4(HE4)作為一種新型的腫瘤標志物，近年來在臨床得到了較為廣泛的使用，對卵巢癌的診斷價值越來越高[4]。隨著研究的深入，HE4在腎臟遠曲小管中亦有發現，腎功能不全會引起血清HE4水平異常[5-6]。因此，本研究通過臨床上腎移植術后CKD患者血清中HE4檢測結果分析其對CKD臨床分期的價值，以及與臨床常用指標的相關性，比較各指標在腎功能不全時的準確性，以期為臨床實踐提供實驗室依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月至2019年1月在新疆軍區總醫院北京路醫療區腎內科住院治療的腎移植術后患者160例為研究對象，其中男64例，女96例，平均年齡(48±11)歲。所有患者均為腎移植術后轉歸為CKD需進行住院的隨訪者。依據2003年K/DOQI《慢性腎臟病臨床實踐指南》[7]中相關診斷標準，排除合并嚴重感染或嚴重免疫功能缺陷者；排除伴嚴重的心腦血管疾病者；排除合并惡性腫瘤者。符合入組條件者作為CKD組。根據CKD-EPI公式計算腎小球濾過率(eGFR)值，并對患者進行分組，其中CKD1期(eGFR≥90 mL/min)18例；CKD2期(eGFR 60～<90 mL/min)28例；CKD3期(eGFR 30～<60 mL/min)68例；CKD4期(eGFR 15～<30 mL/min)28例；CKD5期(eGFR<15 mL/min)18例。選取體檢健康者80例作為對照組，其中男32例，女48例，平均年齡(48±7)歲。兩組間年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2方法 所有對象均清晨空腹靜脈采血3 mL，以3 500 r/min離心15 min后，分離血清，樣本2～8 ℃保存待檢，應用Roche cobas601電化學發光免疫分析儀及配套試劑檢測HE4水平；應用Olympus AU5400全自動生化分析儀，采用苦味酸法檢測SCr水平，采用脲酶法檢測BUN水平，采用免疫比濁法檢測Cys C和β2-MG水平。

2 結 果

2.1腎移植術后CKD患者和對照組血清中HE4、BUN、SCr、Cys C和尿β2-MG比較 與對照組相比，CKD患者血清HE4、BUN、SCr、Cys C和尿β2-MG水平均升高，差異有統計學意義(P<0.05)；其余各組間比較，HE4與Cys C差異均有統計學意義(P<0.05)，BUN、SCr在CKD3～4期差異有統計學意義(P<0.05)，尿β2-MG在CKD4～5期差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 腎移植術后CKD患者和對照組血清中HE4、BUN、SCr、Cys C及尿β2-MG比較

注：與對照組相比，*P<0.01，#P<0.05;與CKD1相比，△P<0.05;與CKD2相比，▲P<0.05;與CKD3相比，●P<0.05;與CKD4相比，○P<0.05

2.2腎移植術后CKD患者血清HE4與eGFR、BUN、SCr、Cys C和尿β2-MG的相關性分析 為了說明HE4參與或在腎移植術后CKD患者進展中發揮作用，對其在血清中的表達與臨床腎功指標進行相關性分析。結果表明，HE4的表達水平與eGFR呈負相關(r=-0.617，P<0.001)，見圖1A；與BUN、SCr、Cys C及尿β2-MG呈正相關(r=0.783,P<0.001；r=0.915,P<0.01；r=0.776,P<0.001；r=0.674,P<0.001)，見圖1B～E。

注：A表示HE4與eGFR,B表示HE4與BUN,C表示HE4與SCr,D表示HE4與Cys C,F表示HE4與β2-MG

圖1血清HE4與eGFR、BUN、SCr、Cys C和尿β2-MG的相關性分析散點圖

2.3腎移植術后CKD患者血清不同指標在腎功能不全中的預測價值 ROC曲線分析顯示，CKD患者血清中HE4、BUN、SCr、Cys C和尿β2-MG均對腎功能不全具有預測價值，且HE4曲線下面積(AUC)為0.970，均大于BUN、SCr、Cys C、尿β2-MG，說明HE4具有較高的診斷價值。見表2、圖2。

表2 各項檢測指標的ROC曲線分析結果

圖2 腎移植術后CKD患者血清不同指標在腎功能不全中的預測價值

3 討 論

腎移植術后CKD給患者帶來很大的痛苦及經濟負擔，因此,早期、準確的判斷與干預迫在眉睫，更可靠地估計早期腎臟慢性疾病且評估腎臟疾病的進展，正確選擇一些恰當的實驗室檢測指標尤為重要。

HE4作為一種新發現的腫瘤標志物，除對卵巢癌早期診斷有重要意義[8]，HE4與腎功能損傷方面的關系也是國內外研究的熱點內容[9]。HE4是一種含有乳清酸型4個二硫鍵核心域(WFDC)基因編碼的分泌性糖蛋白，相對分子質量約為25×103，屬小分子蛋白[10]。目前有文獻分析認為HE4在腎臟功能受損時升高的機制與腎功能受損時β2-MG等小分子物質升高的機制相一致[11]。HE4相對分子質量和β2-MG等小分子物質相近，當腎臟功能受損后，小分子物質濾過和重吸收都會受到影響，其水平隨著腎臟損害加重而升高。本研究結果顯示，尿中β2-MG水平在腎臟功能損傷早期CKD1～3期升高不明顯(P>0.05)，在腎臟損傷晚期CKD4～5升高明顯(P<0.05)。最新研究發現，CKD患者血清HE4水平呈上升趨勢，且尿毒癥患者升高顯著[12]。本研究顯示，與對照組相比，CKD患者血清HE4升高明顯(P<0.01)，且隨著患者分期而逐漸增加。CKD4～5期患者血清HE4水平明顯高于CKD1～2期，各期間差異均有統計學意義(P<0.05)，提示HE4的表達水平可能與CKD的進展相關。作為反映腎功能常用指標，BUN、SCr在腎功能損害早期不靈敏，CKD1～2期在正常范圍內。Cys C作為近年來廣泛評價早期腎小球濾過功能的指標，其CKD1～5期變化差異也有統計學意義。

本研究相關性分析顯示，HE4的表達與eGFR呈負相關，這與楊曉霞等[13]研究結果一致。BUNNAG等[14]研究發現在腎移植組織中，HE4表達水平上調，其轉錄水平與較低水平的eGFR相關。ESCUDERO等[15]研究發現，在沒有惡性疾病的患者中，腎功能減退是HE4異常表達的常見原因，本研究發現HE4水平與常用腎功能指標BUN、SCr、Cys C及反映腎小管重吸收功能的尿液β2-MG呈正相關，這些結果顯示，HE4可作為反映腎功能損傷的一個診斷指標。ROC曲線分析顯示，CKD患者血清中HE4、BUN、SCr、Cys C及尿液β2-MG水平對腎功能不全均有預測價值，且HE4的AUC超過了BUN、SCr、Cys C、尿液β2-MG，與相關研究結果一致[16-17]，依據本研究的結果，可以通過檢測血清HE4水平來輔助診斷腎功能不全。

4 結 論

綜上所述，腎移植術后CKD患者血清HE4水平明顯異常，且與CKD分期相關，可作為反映腎小球濾過功能評價的一個靈敏指標，作為早期發現腎功能不全的輔助診斷指標。