D-二聚體測定在慢性阻塞性肺疾病急性加重期和肺栓塞診斷中的應用

周 亮，吳 平，張小蓬

(海門市人民醫院檢驗科，江蘇南通 226100)

隨著人口老齡化的日益顯著，慢性阻塞性肺疾病(COPD)和肺栓塞(PE)的發病率也呈逐年上升[1]。COPD是以不完全可逆的氣流受限并進行性加重為特征的慢性氣道炎癥性疾病[1-2]。PE是指各種內外源性栓子堵塞肺動脈分支引起的一種呼吸系統危急重癥，以肺循環和呼吸功能障礙為主要臨床病理生理特征，包括肺血栓栓塞、脂肪栓塞、羊水栓塞、空氣栓塞等[3]。當COPD患者呼吸道癥狀加重，程度超過日常變異范圍，演變成慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)時，患者病死率將大大增加，并直接導致藥物治療方案的改變[2]。AECOPD和PE患者的血液生理狀態至少有一項符合“魏爾嘯三要素”，即高凝狀態、血流淤滯、血管壁損傷[4-5]，而D-二聚體是血漿中交聯纖維蛋白在纖溶酶作用下產生的一種特異性降解產物，其血漿水平能良好地反映體內凝血和纖溶系統的狀態且簡單易測，在AECOPD和PE的早期診斷和治療中具有重要的臨床意義[6-7]。本研究通過對比檢測COPD患者、PE患者和健康人血漿D-二聚體水平，探討D-二聚體測定在COPD和PE中的臨床意義。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2016年7月1日至2018年6月30日收治的104例COPD患者和46例非呼吸道疾病的PE患者為研究對象，COPD患者分為AECOPD組(51例)和COPD穩定組(53例)，PE患者分為治療前PE組和治療后PE組(治療后3 d)。參照中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組制訂的《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》和中華醫學會心血管病學分會肺血管病學組制訂的《肺血栓栓塞癥診治與預防指南》中的診斷標準[2-3]，COPD患者均經胸部 CT和 MRI 檢查確診，PE患者經臨床評分、CT肺動脈造影等確診。另選取同期50例體檢健康者為對照組。AECOPD組男26例，女25例，年齡18～80歲，平均(55.45±12.67)歲；COPD穩定組男27例，女26例，年齡21～82歲，平均(57.92±9.23)歲；PE組男25例，女21例，年齡20～82歲，平均(57.22±11.56)歲；對照組男25例，女25例，年齡20～80歲，平均(53.73±13.14)歲。各組患者性別、年齡等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2儀器與試劑 美國ACL-TOP 500全自動凝血分析儀(IL公司，美國)，D-二聚體測定試劑為儀器配套試劑(IL公司，美國)，批號：22554。D-二聚體測定方法為免疫比濁法，血漿中的D-二聚體與包被在乳膠顆粒上的D-二聚體的單克隆抗體作用，乳膠顆粒開始凝集，凝集程度直接反映血漿中的D-二聚體水平，由405 nm光源檢測由于凝集造成的透射光變化。

1.3方法 采集各研究對象靜脈血6 mL，置于109 mmol/L的枸緣酸鈉標準抗凝管中，抗凝劑和全血的比例為1∶9，3 000 r/min離心10 min后分離血漿送檢。由于隨著時間的延長，血漿中凝血因子被活化且有纖溶酶被激活，導致交聯纖維蛋白的形成并隨之發生降解，從而引起血漿中D-二聚體的升高，所以，需在采集后2 h內將血漿分離并完成測試[8]。開機自檢通過且質控合格方能開始測試。

2 結 果

2.1AECOPD組、COPD穩定組和對照組D-二聚體結果比較 AECOPD組與COPD穩定組和對照組患者血漿D-二聚體結果比較，差異均有統計學意義(t=8.524、8.187，P<0.05)；COPD穩定組與對照組血漿D-二聚體結果比較，差異無統計學意義(t=3.864，P>0.05)。見表1。

2.2治療前PE組與治療后PE組和對照組D-二聚體結果比較 治療前PE組與治療后PE組和對照組患者血漿D-二聚體結果比較，差異均有統計學意義(t=7.232、6.587，P<0.05)；治療后PE組與對照組血漿D-二聚體結果比較，差異無統計學意義(t=5.357，P>0.05)。見表1。

表1 各組血漿D-二聚體水平

3 討 論

COPD是一種以持續氣流受限為特征的，可以預防和治療的疾病，其氣流受限多呈進行性發展，與氣道和肺組織對煙草、煙霧等有害氣體或有毒顆粒的慢性炎性反應增多有關[2,9-10]。有研究顯示，COPD的全球發病率為11.7%,95%CI為8.4%～15.0%[11]，全球每年死于COPD的人數約為300萬人，我國占31.1%，在我國死亡原因疾病排名中居第3位[12]。AECOPD在發病誘因、癥狀、血氣分析、生化分析、影像學表現、合并證、治療方案等方面均存在異質性[9-12]，且能加速患者肺功能損傷，進一步發展為肺出血或壞死，對患者生命安全造成嚴重威脅，故早期對其作出正確診斷，使患者接受及時有效的治療，對改善預后具有重要意義[13]。有研究表明，急性PE患者的病死率高達17.4%，約30.0%的患者臨死前才被診斷為致死性PE[14-15]。因此，對AECOPD和PE的早期準確診斷和及時治療能夠有效避免患者死亡和改善患者預后。

AECOPD和PE均是能嚴重影響患者生命安全的肺部急重癥疾病，有許多共同的臨床表現，包括呼吸困難、喘息、胸痛、心悸及右心功能不全等；亦有許多共同的生理病理改變，二者均會因為低氧和高碳酸血癥刺激骨髓造血功能，紅細胞生成代償性增加而致血液黏滯度增加，此外，脫水、紅細胞變形性降低、血流減慢、酸堿失衡都會導致血液高凝狀態[4,6]。這些病理改變導致紅細胞聚集成團形成血栓，促進血小板和內皮細胞的黏附和聚集，損傷血管內皮細胞，啟動血液的凝血過程，導致凝血過程異常[4-7,13,16]。而血漿D-二聚體是纖溶酶作用于膠原纖維蛋白產生的小分子二聚體，是一個特異性纖溶過程標志物，當機體血管內存在活化血栓形成及纖溶活動時，D-二聚體水平可顯著升高，是反映血液處于高凝狀態與纖溶亢進的敏感分子標志物[16]。AECOPD和PE患者血液均呈高凝狀態和纖溶亢進，有諸多共同的生理、病理特征和臨床表現。

本文研究結果顯示，AECOPD患者血漿D-二聚體水平明顯高于COPD穩定組和對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)水平，表明AECOPD患者機體血管內可能產生了血栓或繼發性纖溶。與COPD穩定組和對照組相比，AECOPD患者較嚴重的氣道炎性反應(包括化學性、物理性、生物性致炎因子)會引起肺泡內皮細胞損傷及毛細血管充血，且由于氣道痙攣及分泌物增多，導致通氣障礙急性加重，引起缺氧、二氧化碳潴留、高碳酸血癥等，從而激活機體凝血系統，導致活化血栓形成，誘導纖維溶解活動，引發患者血漿D-二聚體水平上升，而持續上升的血漿D-二聚體能促進病理性血栓形成，加重患者病情[2,4,9]。ALEVA等[17]回顧性研究表明，16.0%的AECOPD患者可發生PE，尤其是不明原因的AECOPD人群，深靜脈血栓發生率為10.5% ，因此，及時有效地監測COPD患者血漿D-二聚體水平對了解患者病情具有重要的參考意義。對已進展至AECOPD的患者，為盡可能避免危及生命的栓塞事件發生，對血漿D-二聚體水平進行動態監測顯得尤為必要，在常規治療的同時，配合抗凝治療，有助于病情的控制及轉歸。SILVA等[18]的病例對照研究顯示，穩定型COPD患者血漿D-二聚體水平與對照組比較，差異無統計學意義(P=0.102)，體質量指數與D-二聚體水平存在顯著正相關(r=0.3,P=0.024)，且與凝血系統紊亂有關。在本研究中，筆者亦發現COPD穩定組與對照組血漿D-二聚體結果差異無統計學意義(P>0.05)，但這并不能否定血漿D-二聚體測定在COPD穩定型患者中的積極作用。COPD穩定型患者的生理、病理特征已發生改變，容易出現高凝狀態，且其病理癥狀大多不可逆，當程度超過日常變異范圍時，極易演變成AECOPD，故對COPD穩定型患者血漿D-二聚體水平進行積極監測依然必要。

本研究將PE患者治療前后的血漿D-二聚體水平進行了比較，結果差異均有統計學意義(P<0.05)，治療前PE組的血漿D-二聚體水平明顯高于治療后PE組和對照組，表明PE患者血液出現了類似AECOPD患者的生理病理改變，即高凝狀態和纖溶亢進。PE是常見的肺血管阻塞性疾病，它的發生并不孤立，而是與多種引起高凝狀態、靜脈血液淤滯、靜脈內皮損傷的危險因素有關[3,6]。凡能影響上述3個因素的遺傳性或獲得性易患因素均可引起PE，這些因素單獨存在或相互作用，對外周靜脈血栓形成和PE的發生有重要意義。PE的臨床癥狀和體征特異性不強，很容易漏診誤診，對PE的評估亦很復雜，需要綜合考慮血氣分析、心電圖、心臟彩超、多排CT血管造影、MRI等檢查結果[3]。有研究表明，固然存在如年齡、體育運動史、近期手術、呼吸短促、心動過速和缺氧等能導致D-二聚體升高的各種干擾因素，D-二聚體依然能良好地篩選鑒別疑似PE患者，如同時計算D-二聚體/纖維蛋白原指數則更能增加D-二聚體在靜脈血栓栓塞識別中的特異性[5]。也有研究表明，D-二聚體對PE檢測的靈敏度為95.7%(95%CI：91%～98%)，特異度為40.0%(95%CI：38%～42%)，陰性似然比為0.11(95%CI：0.06%～0.21%)，陽性似然比為1.59(95%CI：1.53%～1.66%) ，若含量<500 μg/L，可基本排除PE[6]。以上研究均與本文研究結果相吻合，表明PE患者血液呈高凝狀態，血漿D-二聚體水平顯著上升，且由于PE疾病作為一種潛在的致命疾病，其臨床癥狀不明顯，與冠心病、心絞痛、肺炎和胸膜炎等極為相似，因而測定血漿D-二聚體水平成了便捷有效的篩查PE的特異性方法之一，這對PE患者的早期診斷與治療具有重要的臨床意義。本研究亦發現，治療后的PE患者與對照組相比，其血漿D-二聚體水平差異無統計學意義(P>0.05)，說明只要迅速清除栓塞，不造成管腔的堵塞，即可有效解除血液高凝狀態，同時也表明D-二聚體在PE的發生和發展中有著重要的作用。故測定血漿D-二聚體水平，并配合臨床評估，能快速、安全地排除部分疑似PE患者，節省醫院成本，減少不必要的影像診斷及抗凝治療，減少侵入性診斷的風險。

4 結 論

D-二聚體是反映機體凝血-纖溶功能，特別是內源性凝血功能的重要指標，其血漿水平與AECOPD和PE的發生發展有著密切的聯系。對COPD患者血漿D-二聚體水平進行動態監測能有效評估其病情進展，為疾病治療方案的制訂與實施提供客觀依據。對疑似PE患者進行血漿D-二聚體水平測定，能提高早期PE診斷的靈敏度和準確度，起到良好的篩選鑒別作用。