心面皮膚綜合征康復報道

趙鵬舉

【中圖分類號】R5【文獻標識碼】A【文章編號】1005-0019（2019）21--01

患兒以“至今3月8天反應遲，不能抬頭”為代主訴入院。患兒系第1胎第1產，足月，因“雙頂徑增寬，右臍靜脈、羊水渾濁”剖宮產，出生體重3.5kg，生時會哭，哭聲可，胎位正，球拍胎盤，羊水渾濁。母孕期：孕早期有陰道少量出血現象，呈暗褐色，孕4-5月時行羊水穿刺檢查未見明顯異常，胎兒彩超示：雙頂徑增寬，右臍靜脈。生后20天出現四肢不自主抖動，查腦電圖檢示：未見明顯異常。生后1月內有哭鬧明顯，睡眠差，易驚。否認出生時窒息搶救史，無"肝炎、結核"等傳染病史及傳染病接觸史;無重大外傷及手術史;無輸血及血液制品史;無食物、藥物過敏史。喂養史：生后母乳喂養。生長發育史：至今3月8天不能抬頭。父母親均健在，父親34歲、母親31歲生育該患兒，否認家族中有類似病患者，否認傳染病史、腫瘤史、冠心病、高血壓病史及糖尿病史。否認兩系三代家族性遺傳病史。

入院查體：體格發育尚可，營養中等，神志清，精神可，呼吸平順，全身皮膚黏膜無黃染、皮疹及出血點，彈性好，淺表淋巴結未觸及，頭顱無畸形，前囟平軟，大小約1×1.5cm，眼瞼無浮腫，結膜無充血，鞏膜無黃染，雙側瞳孔等大等圓，對光反射存在，耳廓無畸形，外耳道無溢液，鼻腔通氣好，無鼻翼煽動，無異常分泌物，唇紅，口腔粘膜光滑，咽腔淡紅，頸軟，氣管居中，甲狀腺未及。胸廓對稱，未見三凹征，雙側呼吸運動對稱，叩診清音，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心音有力，律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。腹軟，全腹無壓痛，未捫及包塊，肝脾肋下未觸及，腹部叩診呈鼓音，腸鳴音正常，脊柱四肢無畸形，肛門外生殖器未見異常。專科檢查：反應遲，目光呆滯，追視追聽差，手指半握拳，不能豎頭，坐位全前傾，握持反射存在，陽性支持反射消失，軀干翻正反射未引出。Vojta姿勢反射：拉起反射：頭極度后背;俯臥位懸垂反射：頭與四肢弛緩性下垂，脊柱上凸呈倒U字形;立位懸垂反射：兩下肢弛緩性半屈曲、半伸展狀態;側位懸垂反射：頭下垂，脊柱上凸，上下肢呈弛緩性伸展狀態;Collis水平反射：上肢伸展，手指張開，下肢髖、膝、踝關節呈屈曲狀態，頭部下垂。關節活動度：內收肌角180°，腘窩角120°，足背屈角60°。四肢肌張力低下，腱反射可引出。

入院時評估：

0-6歲兒童神經心理發育檢查3月8天（我院，2018-6-12）：大運動0，精細動作2，適應能力1，語言1，社交行為2，智齡1.2，發育商36.7。

頭顱磁共振（7天）：蛛網膜下腔增寬，腦容積不足，胼胝體薄。

診斷治療經過：入院診斷，根據患兒的病史，發育落后，神經系統反射檢查以及影像學特點診斷為腦損傷綜合征，考慮為宮內多種因素的綜合影響，導致患兒大腦發育不良。給予水針位點注射，PT，OT，推拿，中藥藥浴，電子生物反饋等綜合康復治療3療程（23天/療程），反應較前改善，頭控制好轉，仍不能完全控制，俯臥位脊柱伸展可至水平位，雙下肢可支持體重。7個月時，發現患兒康復治療進步較一般兒童偏慢，并發現頭面部異常特征明顯：頭顱大，頭圍47cm，雙顳部變窄，前額寬大、中部稍低、兩側高，雙眼外角輕度下謝、眼距寬、額頭高大、雙顳側變窄、下巴小等異常，懷疑患兒為染色體基因病，染色體核型分析示：正常。醫學外顯子結果顯示：基因MAP2K1發現一處雜合突變，突變位點為：c.389A>G，患兒為雜合突變，其父母為無突變。考慮為心面皮膚綜合征3型。心脹彩超顯示（8月）：房間隔缺損，房間隔中部連續中斷，斷距約4.4mm，房水平左向右分流，各房內徑及大動脈根徑在正常范圍內。室壁厚度及波動范圍在正常范圍。診斷改為心面皮膚綜合征，繼續給予康復治療4療程，患兒患兒運動能力，認知能力均有明顯提高。

討論：心-面-皮膚綜合征簡稱CFC，是一組極其罕見的常染色體顯性遺傳病，完全外顯，最早由Reynolds[1]，Baraitser and Patton[2]等于1986年報道。目前其發病率不詳，日本報道的約1/810000[3]。2006年2個研究組證明了CFC是一個由4個基因突變導致的異質性疾病：BRAF、MEK1、MEK2和KRAS。

CFC患兒常見的臨床表現：1、皮膚異常;2、心血管系統受累;3、頭面部異常;4神經系統異常等。

1.皮膚異常，皮膚異常的嚴重程度與參與發病的外胚層相關，幾乎所有的患兒皮膚病變有都有其自己獨特的特征，所以CFC患者要定期去咨詢皮膚科醫生。其臨床表現主要有：卷發、鬢角頭發稀疏、頭發生長不良、上肢及下肢汗毛稀疏。紅斑病是由于無毛囊導致的眉毛紅斑及眼睫毛稀疏或缺無，僅10%CFC患兒眼睫毛正常。皮膚大量獲得性黑色素細胞痣是CFC顯著的臨床特征。該患兒早期無明顯皮膚特征，皮膚10月時出現皮膚瘙癢，11月出現少量皮疹癥狀，耳尖處出現皮膚角化現象。

2.心血管系統：近75%的CFC患者有各種心血管疾病[4]，最常見的心臟問題是肺動脈瓣膜狹窄（PVS），偶可見發育異常的肺動脈瓣[5]。PVS既會單獨出現，也會同時伴有如房間隔缺損或肥厚性心肌病等心臟缺陷聯合發生。幾乎40%的CFC患兒伴有肥厚性心肌病，在嬰幼兒時期出現，病情輕重進展情況不同，有時進展很快，最終可能導致患兒死亡或心臟移植。也有患兒病情較輕，但會隨時間加重。CFC患兒合并的其他類型的心臟病為房間隔缺損（18%-28%）、室間隔缺損（11%-22%）以及一些更少見的缺陷如二尖瓣發育不良、主動脈縮窄、主動脈瓣狹窄等。CFC患兒發生心律失常的情況不多見，既往報道的心律失常包括：室上性心動過速、房室傳導阻滯、預激綜合征。該患兒存在房間隔缺損4.4cm，其他心血管系統尚未發現異常。

3.頭面部異常：大部分CFC患兒出現眼部癥狀，常見的有斜視、屈光不正、眼球震顫、上瞼下垂、視神經發育不全等。顱面部異常包括眼距過寬、內眥皺襞、眶上脊發育不全等。常見外耳畸形如耳位低下、外耳廓前后翻轉、耳垂折痕、耳后小缺口、凹陷等，外耳道狹窄、耳垢過多等。該患兒有頭顱大（11月頭圍：49.5cm），眼距寬，外眼角輕度下斜，尖下巴等面部特征。

4.神經系統異常：CFC 患兒普遍伴有神經異常并且嚴重程度不一，肌張力低下、運動遲緩、語言遲緩、認知功能障礙等為主要的神經系統癥狀。CFC患兒頭顱磁共振常見腦室增大、腦水腫、皮質萎縮、腦血管周圍間隙增大、髓鞘異常等，報道的其他結構異常有ChiariⅠ型畸形、蛛網膜囊腫、灰質異位、胼胝體異常、小腦鈣化、腦室周圍白質腦病等。40%-50%CFC 患兒有各種各樣的癲癇癥狀。癲癇類型包括混合型、全身強直-陣攣型、失神發作、嬰兒痙攣癥。該病伴有嬰兒痙攣癥較常見。該患兒尚未發現由癲癇癥狀，24小時腦電圖也未見異常。該患兒頭顱磁共振為腦容積不足，腦白質偏少，胼胝體薄等異常。

5.神經系統后遺癥：極少被人研究，患兒在智力、運動、社交、行為方面表現也有很大不同。90%-100%的CFC患兒存在智力低下，患兒在6歲以前粗大運動發育較精細動作明細落后。大約18%的CFC患兒不能獨立行走，其他患兒一般大約3歲時可以獨立行走。語言能力，一般CFC患兒在2歲時能開口發音，但有9%-31%患兒終生不會說話。一般建議，所有的CFC患兒均應接受康復治療，康復治療的具體措施可根據患兒受累的系統進行強度的調整。該患兒有明顯的神經系統發育落后，肌張力低下，經康復治療患兒的運動、認知均明顯改善。

6.胃腸道及生長發育：CFC患兒常伴有胃食管反流，吞咽障礙，口腔感覺異常等，同時會伴有嚴重的胃腸道疾病，這導致患兒喂養困難，生長發育遲緩，吞咽困難孕早期表現的是羊水過多，約 40%-50% 的 CFC 患兒幼兒期需長期通過放置鼻胃管或者行胃造口術來維持營養供給。呼吸道并發癥如嗆咳、吸入性肺炎、慢性呼吸困難等也與患兒吞咽困難有關。有報道稱，CFC患兒一經確診，需盡快到消化科就診，評定是否需要營養支持治療，同時，CFC 患兒胃腸蠕動相關便秘也很常見，而且可能會持續到成年，因此定期隨訪并制定一個系統的胃腸道方案很有幫助。該患兒尚無胃腸道癥狀，飲食，排便正常，后期繼續觀察。

7.內分泌系統癥狀：據估計，2/3 的 CFC 患兒身材矮小。引起患兒身材矮小的確切原因還不確定，一些患兒可能有生長激素缺乏，也有的患兒生長激素抵抗。另外也有患兒因為喂養困難，營養缺乏導致生長緩慢或停滯。對于因生長激素缺乏身材矮小的患兒，生長激素的應用可以使患兒提高生長速度，增加身高，但是生長激素在CFC患兒的應用尚沒有被研究過。該患兒現1歲，身高76cm，基本在正常身高范圍內。

8.骨骼肌系統癥狀：CFC患兒肌張力低下在嬰幼兒期比較明顯，患兒普遍存在大運動發育遲緩，精細動作技能低下，肌肉無力，肌肉體積減少等癥狀，其肌張力低下的原因尚不清楚，中樞系統功能障礙，肌肉病或者二者共同的作用，現在尚不十分清楚。有報道，CFC 患兒骨骼肌組織活檢示肌肉結構相對正常，但肌纖維體積及伸縮性異常，2 型肌纖維明顯增多。也有觀察研究認為 CFC 患兒氧化磷酸化功能障礙，肌肉內輔酶 Q10 缺乏。患兒的骨科并發癥很多，如脊柱側彎、漏斗胸、關節過度伸展、關節攣縮、扁平足等。有報道稱：約33%的患兒伴有脊柱側彎，但是無明顯的脊柱畸形存在，考慮患兒為特發性，或者為中樞神經功能障礙所致。該患兒肌張力低下，肌肉容積偏少，尚無脊柱側彎，漏斗胸等異常。

9.口腔癥狀：CFC 患兒有典型的牙齒表型：咬合不良、交叉咬合、高唇系帶、高顎弓。有報道稱，約10%的患兒出牙延遲。患兒也會出現牙齒擁擠現象，但是并不比正常而的發病率高，該患兒現1歲，出牙：6顆，上門牙3顆，下門牙三顆。

CFC是多系統病變，治療上需要多學科的參與，以及家長在以后的患兒成長過程中要關注多系統病變問題，及時到相應專業的醫生咨詢。該患兒目前在胃腸道尚無明顯癥狀，心血管，皮膚系統出現較小的異常，牙齒發育延遲，面部特征明顯，現患兒神經系統發育落后，經7月的綜合康復治療，患兒運動發育，認知發育均有明顯進步，該病例為CFC患兒提供了康復治療后療效的個案，該患兒的康復治療仍在繼續進行中，遠期預后還需要觀察。

參考文獻

Reynolds JF， Neri G， Herrmann JP， et al.New multiple congenital anomalies/mental retardation syndrome with cardio-facio-cutaneous involvement--the CFC syndrome[J].Am J Med Genet.1986， 25（3）： 413-427.

Baraitser M， Patton MA.A Noonan-like short stature syndrome with sparse hair.J Med Genet.1986;23（2）：161–164

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