自噬與胰島素抵抗相關性研究綜述

孟依然　史成良　宋春雨　閆方泰　王玉閣

【摘 要】目的：胰島素抵抗是導致糖尿病、高血壓和高血脂等疾病發生發展的最重要的原因之一，也與腫瘤的發生、發展、預后密切相關，但胰島素抵抗的發生機制研究尚不完全清楚，有研究表明，自噬與胰島素抵抗發生的一些機制如氧化應激、內質網應激等有關。本文就自噬與胰島素抵抗之間的研究做一綜述。

【關鍵詞】胰島素抵抗;自噬

【中圖分類號】R587.1【文獻標識碼】A【文章編號】1005-0019（2019）21--02

1 自噬

自噬 （autophagy） 是指以胞質空泡化為特征依賴于溶酶體的一種降解途徑。Ashford和 Porten 于1962年發現了細胞內存在“自食”（self-eating）現象，比利時科學家 de Duve 首次使用autophagy一詞來描述這一現象[1]。自噬是一種存在于真核生物中的高度保守的可維持內環境穩態的代謝過程。在自噬相關基因（related gene， Atg）調控下，通過清除亞細胞碎片和再生代謝前體維持細胞和組織的穩態[2]。自噬的作用主要體現在以下三個方面，通過溶酶體①降解異常蛋白如錯誤折疊蛋白或變性蛋白;②清除受損的或退化細胞器，進而來實現物質能量的循環利用，可為細胞的再生與修復提供原料;③在饑餓或者能量過剩等應激環境下，作為一種適應性反應為細胞供能，實現細胞的再循環和再利用[3]。

2 胰島素抵抗

胰島素抵抗（Insulin Resistance，IR）是胰島素靶細胞對胰島素敏感性下降，即需要更大量胰島素才能產生正常的生物效應。目前認為，胰島素抵抗是導致糖尿病 、高血壓和高血脂等疾病發生發展的最重要的原因之一[5]，此外有研究表明胰島素抵抗也與腫瘤的發生、發展、預后密切相關。胰島素抵抗的發生機制十分復雜，與胰島素本身的結構和功能有關，與胰島素受體及受體后信號傳導以及調控異常等有關，胰島素抵抗的發生機制尚不完全明確。

3 自噬與胰島素抵抗

近年來的研究提示，自噬可能參與IR的發生，如敲除自噬相關基因ATG5、 7的小鼠模型和細胞模型出現代謝失調，對胰島素敏感性顯著降低，產生胰島素抵抗狀態。而恢復肝臟ATG7表達后，葡萄糖耐量狀況有所改善，糖異生減少，外周組織利用葡萄糖增加，胰島素抵抗有所改善[6]。也有研究證實，采用高脂飲食誘導的 IR 小鼠模型其腎臟、肌肉，均表現出自噬水平的顯著降低[7]，骨骼肌細胞 mTORC1活性顯著升高[8]，而mTORC1是細胞自噬重要的信號通路[9]。有研究表明，通過高脂飲食誘導的IR小鼠模型，其自噬活性被抑制，細胞內的異常蛋白增多，在敲除ATG7基因的小鼠模型中，胰島B細胞胰島素分泌異常，細胞內器退化，細胞腫脹，因而可以推斷IR誘導的自噬具有保護胰島細胞的重要功能[10][11]，另有研究表明，IR患者的自噬水平有所降低，胰島素具有抑制自噬的作用，但是IR也可通過促進氧化應激的發生來誘導自噬，上述兩種作用決定了自噬的最終水平[12]，這些研究表明，IR的發生可能與自噬功能失常相關。自噬與眾多胰島素抵抗發生的機制如內質網應激，線粒體功能障礙，氧化應激等有關。

3.1 自噬與內質網應激 有研究表明，內質網應激是導致IR的原因之一，改善ERS可改善IR。有研究發現通過激活酵母菌中未折疊蛋白反應可誘導細胞自噬[13-16]。 也有研究表明，通過建立db/db小鼠和肥胖小鼠模型及體外培養3T3L-1脂肪細胞，發現胰島素受體的表達水平與C/EBP同源蛋白是負相關的，通過ERS引起的胰島素受體下調在IR中起著重要的作用，并且此種胰島素受體下調可以被自噬抑制劑減輕[17]。

3.2 自噬與線粒體功能障礙和氧化應激 有研究表明，通過對IR細胞模型改變活性氧水平，可在一定程度上改善IR，IR可因細胞內ROS水平增加可觸發，而自噬可改善線粒體ROS聚集，因此IR可因自噬系統的損傷可能導致[18]。也有研究發現，敲除小鼠自噬基因ATG7的胰島B細胞模型，小鼠的空腹血糖明顯增高，有變形的線粒體，胰島素分泌下降并伴有糖耐量消失，因此表明了自噬的缺陷可能導致線粒體損傷而造成了IR。胰島素抵抗狀態下的高血糖癥可機體處于氧化應激狀態下，氧化應激和肥胖男性胰島素抵抗有直接相關性[19]，減弱氧化應激能夠明顯提高受體對胰島素的敏感性[20]，而氧化應激是導致蛋白尤其是泛素蛋白異常折疊并堆積的重要原因。有研究表明，在高脂飲食誘導的小鼠肌肉組織中，脂聯素通過促進自噬，減少氧化應激以及提高靶組織對胰島素敏感性[21]，這些研究結果顯示，氧化應激是胰島素抵抗發生的重要原因之一，而自噬通過介導氧化應激參與胰島素抵抗。

3.3 自噬與游離脂肪酸 高熱量攝入或肥胖引起的胰島素抵抗時，因游離脂肪酸增加，會導致胰島B細胞甘油三酷的積累，進而增加活性氧，因此促進胰島B細胞自噬，游離脂肪酸可降低骨骼肌對胰島素的敏感性，引起胰島素抵抗[22]，有研究表明，FFA 通過 JNK信號通路誘導胰島B細胞內的自噬，自噬在 FFA 誘導的胰島素抵抗中起著重要作用，但是其中的具體分子機制尚不明確。

4 結語

胰島素抵抗是導致糖尿病、高血壓和高血脂等疾病發生發展的最重要的原因之一，自噬能清除細胞內折疊錯誤蛋白和受損細胞器，自噬與腫瘤、神經退行性疾病、代謝性疾病等的發生發展有密切的關系。自噬參與了胰島素抵抗的發生過程，但具體分子機制尚不完全明確，因此自噬可能將是胰島素抵抗相關疾病機制研究的新靶點。

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