化學原料藥及中間體生產技術改造項目

申新輝

天津華津制藥有限公司 天津 3 0 0 2 4 1

藥品是關系人們身心健康的特殊商品，這一理念已逐漸深入人心。化學藥逐漸成為市場上流通的主要藥品品種，隨之存在的問題也開始顯現，其中尤以原料藥的質量安全問題最嚴重。與制劑生產線相比，化學原料藥（CAPI）生產工藝復雜、過程危險、污染嚴重，涉及技術人員眾多，對各環節的要求較高。因此，質量風險管理（Q R M）在CAPI生產過程中十分重要，應引起高度重視。Q R M是一種針對質量的風險管理模式，主要通過掌握相關知識與足夠數據，推斷未來可能發生的對產品質量產生影響（主要指不良方面）的一切事件，并通過風險控制手段來降低風險發生概率。

1 化學原料藥的生產現狀

化學原料藥是醫藥成品中的重要成分之一，可以說其是醫藥成品生產的最主要原料。具體來說，醫藥成品是通過制藥企業將原料藥加入輔料，進而制成醫院成品的，這就可以提供給藥品消費者使用。從制藥業的發展模式上分析，醫藥企業是從基本原料和中間體開始做起的，即生產化學原料藥以及制作成藥。到后來，化學原料藥的生產從制藥的環節中脫離出來，進而形成獨立的產業。這種現象的存在是由于現代工業的精細化發展以及高效協作建設精神下的產物。從世界范圍內的生產化學原料藥的國家地區進行分析，其主要產地集中于中國、北美、西歐印度以及日本等。在全球范圍內，對化學原料藥需求量最大的是北美地區，其占世界原料藥消費市場的30%左右，是進口原料藥的主要地區。由于原料藥的生產會造成一定程度的環境污染，這些國家通過進口進行后期加工，來實現市場經營的高端性。在此情況下，亞洲逐漸成為了世界化學原料藥的生產中心。而隨著我國科學技術水平的不斷提高，生產化學原料藥的設備技術得到了很大幅度的提高，這就使得越來越多的合資型醫藥企業逐漸占據著中國原料藥的市場。就目前來看，我國化學原料藥的生產量居世界前列，即約占世界原料藥市場份額的22%。就國內市場來看，化學原料藥的生產建設是我國醫藥工業的支柱。一些化學原料藥的價格要比國際平均價低30%-40%，比如，地塞米松類以及檸檬酸類等。這就意味著我國生產的化學原料藥具有的價格優勢，使其在國際醫藥市場上占據較大的市場份額[1]。

2 原料藥制備研究的基本內容

按照原料藥制備工藝研究的一般過程，該部分內容對原料藥制備工藝的各個方面進行了闡述，從實驗室階段到工業生產階段均提出了相應的要求，同時強調了工藝過程控制的重要性。

2.1 工藝的選擇

工藝的設計、選擇和實施的過程是賦予產品質量屬性的過程。就化學原料藥而言，工藝的選擇主要是對化學反應的選擇和分離純化方法的選擇。有機合成化學發展到今天已經是一門非常成熟的學科，幾乎任何結構分子都可以通過特定的反應制備出來。因此，能否反應已經不再是主要問題，問題在于反應的選擇性!有機反應的選擇性一直是合成化學家們面臨的最大問題，有些化學家甚至把它稱為永恒的課題。從這一點來講，工藝選擇的基本原則非常簡單：選擇性好的反應就是好反應，簡單的分離純化方法就是好方法!但是，實際的工藝選擇可能是一個非常復雜的問題[2]。

2.2 起始原料和試劑的要求

化學原料藥的制備是從一些純度相對不高的商業化原料和試劑開始的。一般情況下，制備工藝中的起始原料和試劑應當具備明確的分子式、化學結構和化學名稱，其理化性質和雜質概況應當有公開發表的文獻作為參考，申報注冊時應一并提供相關的參考文獻：。如果不能提供相關研究文獻，則要作為全新化合物對待，應對其工藝、結構、雜質和穩定性等進行全面研究，并建立必要的過程控制方法和終點檢查標準，相關研究資料應與其他申報資料一并提供有些時候，溶劑對于制備工藝和產品質量的影響要比我們想象的更加嚴重，尤其是原料藥精制溶劑的變化，這種變化可能對原料的固體形態會產生直接影響。由于原料藥的固體形態（晶型、粒度/比表面積、溶劑化情況）與其溶解速度以及制劑的釋放、溶出速度、生物利用度等直接相關，因此，溶劑的變化可能會造成藥品有效性甚至安全性（如活性較強而安全窗又較窄的藥物）的變化。對于難溶解性的原料藥，如果制劑為固體制劑（或混懸液），這一問題通常會表現的更加突出[3]。

2.3 制備工藝的過程控制和中間體要求

在制備工藝研究的初級階段，通常要對每一個步驟都進行認真檢查，每一個中間體都進行或簡或繁的表征；隨著研究經驗的增加和工藝數據的積累，工藝中的關鍵反應和關鍵中間體逐漸浮出水面。在申報注冊階段，過程控制的關鍵點、關鍵中間體和終產品的質量標準應當已經建立起來。需要強調的是，僅僅依靠生產的終點檢驗往往難以控制原料藥的質量和純度，同時還要對生產的過程進行適當控制。從保證藥品質量、降低雜質水平的角度出發，至少需要從以下幾個方面對制備工藝進行控制：第一，對起始原料、反應物和試劑的質量和純度進行適當控制。第二，建立中間體的控制方法。第三，對生產工藝過程進行驗證，并嚴格執行經過驗證的生產工藝。第四，對原料藥進行充分的終點放行控制。制備工藝中，離終產物越近的反應對原料藥質量的影響越大，所以應對接近終點的反應和原料藥粗品的純化過程進行詳細說明。

3 原料藥制備研究的基本內容

按照原料藥制備工藝研究的一般過程，該部分內容對原料藥制備工藝的各個方面進行了闡述，從實驗室階段到工業生產階段均提出了相應的要求，同時強調了工藝過程控制的重要性。

3.1 工藝的選擇

工藝的設計、選擇和實施的過程是賦予產品質量屬性的過程。就化學原料藥而言，工藝的選擇主要是對化學反應的選擇和分離純化方法的選擇。有機合成化學發展到今天已經是一門非常成熟的學科，幾乎任何結構分子都可以通過特定的反應制備出來。因此，能否反應已經不再是主要問題，問題在于反應的選擇性! 有機反應的選擇性一直是合成化學家們面臨的最大問題，有些化學家甚至把它稱為永恒的課題。從這一點來講，工藝選擇的基本原則非常簡單：選擇性好的反應就是好反應，簡單的分離純化方法就是好方法! 但是，實際的工藝選擇可能是一個非常復雜的問題[4]。

3.2 起始原料和試劑的要求

化學原料藥的制備是從一些純度相對不高的商業化原料和試劑開始的。一般情況下，制備工藝中的起始原料和試劑應當具備明確的分子式、化學結構和化學名稱，其理化性質和雜質概況應當有公開發表的文獻作為參考，申報注冊時應一并提供相關的參考文獻：。如果不能提供相關研究文獻，則要作為全新化合物對待，應對其工藝、結構、雜質和穩定性等進行全面研究，并建立必要的過程控制方法和終點檢查標準，相關研究資料應與其他申報資料一并提供。有些時候，溶劑對于制備工藝和產品質量的影響要比我們想象的更加嚴重，尤其是原料藥精制溶劑的變化，這種變化可能對原料的固體形態會產生直接影響。由于原料藥的固體形態（晶型、粒度/ 比表面積、溶劑化情況）與其溶解速度以及制劑的釋放、溶出速度、生物利用度等直接相關，因此，溶劑的變化可能會造成藥品有效性甚至安全性（如活性較強而安全窗又較窄的藥物）的變化。對于難溶解性的原料藥，如果制劑為固體制劑（或混懸液），這一問題通常會表現的更加突出。

3.3 制備工藝的過程控制和中間體要求

在制備工藝研究的初級階段，通常要對每一個步驟都進行認真檢查，每一個中間體都進行或簡或繁的表征；隨著研究經驗的增加和工藝數據的積累，工藝中的關鍵反應和關鍵中間體逐漸浮出水面。在申報注冊階段，過程控制的關鍵點、關鍵中間體和終產品的質量標準應當已經建立起來。需要強調的是，僅僅依靠生產的終點檢驗往往難以控制原料藥的質量和純度，同時還要對生產的過程進行適當控制。制備工藝中，離終產物越近的反應對原料藥質量的影響越大，所以應對接近終點的反應和原料藥粗品的純化過程進行詳細說明。一般應當包括以下內容：詳細的制備過程和雜質概況分析、粗品的產率、檢查粗品純度的方法、精制方法的詳細說明（例如常用的重結晶法，應包括所用的溶劑及其與粗品的比例、是否要趁熱過濾、是否使用脫色劑、溶液的降溫速度和終點溫度、母液是否回收后重復使用等等）、精制品的收率范圍、以及表明精制方法可以有效提高產品純度的支持性研究資料（如精制前后的色譜純度對比等）。

4 結語

綜上所述，化學原料藥的生產建設人員應在明確化學原料藥生產現狀以及研究化學原料藥技改重要性的基礎上，開展問題的原因、控制以及解決策略[5]。