夏科氏足/踝關(guān)節(jié)病的研究進(jìn)展

林曉東，汪鑫，劉洪亮，許樹柴，黃澤鑫

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬廣東省中醫(yī)院，廣東 廣州 520105)

夏科氏足/踝關(guān)節(jié)病(Charcot’s Neuroarthropathy，CN)是一種進(jìn)展性、非感染性的炎癥性疾病，主要因其周圍神經(jīng)病變導(dǎo)致所支配的關(guān)節(jié)韌帶、肌肉松弛，在失去痛覺保護(hù)反應(yīng)的情況下，長期負(fù)重或微小損傷可致關(guān)節(jié)出現(xiàn)骨破壞，從而發(fā)展為典型的夏科氏足(關(guān)節(jié)面塌陷，肢體畸形)[1]。其發(fā)病與糖尿病、脊髓損傷、三期梅毒、酒精性周圍神經(jīng)病、腓骨肌萎縮癥及特發(fā)性神經(jīng)病相關(guān)，其中糖尿病是此類疾病最常見的病因。根據(jù)2017年國際糖尿病聯(lián)盟發(fā)布全球糖尿病數(shù)據(jù)顯示，目前中國糖尿病患者數(shù)量達(dá)到1.14億，患病率達(dá)到10.9%[2]，而糖尿病患者中CN發(fā)病率為0.1%～5%[3]。

即使得到早期診斷及治療，CN的致殘率依然很高。文獻(xiàn)報道稱約50%的患者至少行一次手術(shù)治療，且效果一般。當(dāng)合并潰瘍及感染時，截肢率達(dá)15%[4]。急性期CN主要為保守治療，通過限制負(fù)重的同時結(jié)合全接觸型定制支具(total contact cast，TCC)進(jìn)行干預(yù)；當(dāng)伴有畸形及難愈性潰瘍時，則需要手術(shù)治療[1，4-5]。無論是保守或者手術(shù)治療，其共同目的是獲取穩(wěn)定的、無潰瘍的足踝關(guān)節(jié)[6]。本篇文章通過系統(tǒng)論述夏科氏足的病因、分類、診斷及治療方法，為臨床此類疾病的診治提供參考。

1 病理生理學(xué)

CN的病理生理學(xué)尚未完全明確。經(jīng)典的病理理論主要為以下幾種：神經(jīng)血管理論認(rèn)為自主神經(jīng)病變(多數(shù)為交感神經(jīng)損傷)使動靜脈分流通道開放，導(dǎo)致病變區(qū)域骨血流量增加，礦物質(zhì)流失，同時刺激破骨細(xì)胞。而這些反應(yīng)反過來加重骨質(zhì)破壞，進(jìn)一步導(dǎo)致骨量減少。神經(jīng)創(chuàng)傷理論則認(rèn)為CN是由未被察覺的創(chuàng)傷引起的足部損傷，感覺神經(jīng)病變使患者意識不到運動中足部發(fā)生的骨性破壞，正是這種微小創(chuàng)傷導(dǎo)致骨骼和關(guān)節(jié)的破壞[4，7-8]。2011年，美國糖尿病協(xié)會提出一種合并理論，包括上述兩種理論的特點，其中創(chuàng)傷被認(rèn)為是疾病的啟動因素[9]。

目前研究發(fā)現(xiàn)CN主要是不受控制的炎癥導(dǎo)致循環(huán)中破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞失衡，引起骨密度下降的疾病[10-11]。CN發(fā)病條件為炎癥和自主神經(jīng)病變。Ndip發(fā)現(xiàn)CN患者的促炎細(xì)胞因子腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)和白介素-6(interleukin-6，IL-6))水平較高，而抗炎細(xì)胞因子較低[12]。炎癥反應(yīng)通過釋放促炎細(xì)胞因子如TNF、IL-6、核因子-kB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor kappa beta ligand，RANKL)誘導(dǎo)破骨細(xì)胞前體細(xì)胞分化為破骨細(xì)胞，導(dǎo)致骨吸收與破壞[13]。失去感覺保護(hù)的足部骨骼及關(guān)節(jié)，在長期負(fù)重或微小創(chuàng)傷下，導(dǎo)致關(guān)節(jié)面骨折、脫臼和塌陷，這一過程進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)。Petrova等[14]人研究同樣證實，炎癥因子在CN疾病中含量較高，且參與破骨細(xì)胞分化。核因子-kB受體活化因子(receptor active-ator of nuclear factor kappa beta，RANK)通路是促進(jìn)骨吸收的重要途徑，而骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)則抑制RANK骨吸收通路，促進(jìn)骨形成。Folestad研究發(fā)現(xiàn)，CN急性期RANKL和OPG水平較高，骨重塑活躍；而恢復(fù)期OPG/RANKL比值較平衡，骨重塑活性較低，說明該通路在CN患者的骨重建和骨修復(fù)活動中發(fā)揮重要作用[15]。同樣，Busch-Westbroek等[16]人使用地諾單抗(單克隆RANKL抗體)治療急性CN患者的有效性證實RANKL通路的作用。包括miRNA對CN影響的研究正處于初期階段[17]。

2 臨床分型

根據(jù)夏科氏足的嚴(yán)重性、發(fā)病位置劃分，目前存在多種分類方式。1966年，骨科醫(yī)生Eichenholtz發(fā)表了一本名為《夏科氏關(guān)節(jié)》的專著，指出夏科氏關(guān)節(jié)病變的三個階段，分別為發(fā)展階段(骨破壞)、混合階段(骨重塑與骨破壞)及骨重塑階段。Shibata在傳統(tǒng)的Eichenholtz分類中增加了第四個階段(前驅(qū)期階段)(見表1)[18]。

基于解剖學(xué)的夏科氏關(guān)節(jié)病分型系統(tǒng)中，使用最廣泛的是Brodsky分型[3，4，7，8]。1型：累計跗跖關(guān)節(jié)和舟楔關(guān)節(jié)(60%)；常出現(xiàn)“搖椅底狀腳”。2型：累及距下關(guān)節(jié)、距舟關(guān)節(jié)或跟骨關(guān)節(jié)(10%)。3A型：累及脛距關(guān)節(jié)(占20%)；常引起踝部潰瘍或骨髓炎。3B型：跟骨結(jié)節(jié)骨折。4型：涉及多個病變部位。5型：病變涉及前腳。

鑒于Eichenholtz分型基于X線診斷，對于CN早期診斷缺乏敏感性。雖然CT同MRI可診斷出X線片漏診的小碎片骨折。但是，骨髓水腫骨挫傷只能通過MRI顯示。因此，Chantelau提出MRI分型并運用于CN初期的診治[19]，該分型分為兩大類，第一類為關(guān)節(jié)炎活動期(即急性期)，第二類為關(guān)節(jié)炎靜止期(即靜止期)，每類又分成2級代表嚴(yán)重程度，0級代表低危組(即病變無骨皮質(zhì)骨折)，1級代表高危組(即病變區(qū)伴有骨皮質(zhì)骨折)；關(guān)節(jié)炎活動期0級癥狀表現(xiàn)為炎癥較輕，關(guān)節(jié)無畸形，X線片上未見異常，但MRI上可見骨髓水腫或微骨折以及骨挫傷；關(guān)節(jié)炎活動期1級癥狀表現(xiàn)為炎癥反應(yīng)重，關(guān)節(jié)畸形，X線片上可見骨折，MRI上可見骨水腫、微骨折、骨挫傷以及骨折；關(guān)節(jié)炎靜止期0級癥狀為出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，X線片正常及MRI未見骨髓水腫，但關(guān)節(jié)炎靜止期0級在癥狀上可見畸形，X線片及MRI可發(fā)現(xiàn)骨畸形，但無骨髓水腫。

表1 Eichenholt夏科氏分型

另外，Sanders & Frykberg從解剖學(xué)上按照關(guān)節(jié)受累區(qū)域?qū)N分為5型[3-4，7](見圖1)。Ⅰ型：涉及前足關(guān)節(jié)，X線片上常見骨質(zhì)減少，骨溶解，近端關(guān)節(jié)皮質(zhì)骨缺損、半脫位和骨破壞。Ⅱ型：涉及跗跖關(guān)節(jié)，分別為跖骨基部、楔骨和骰骨，X線片表現(xiàn)為半脫位、骨折或脫位，呈典型“搖椅底狀腳”。Ⅲ型：涉及Chopart關(guān)節(jié)(距跟舟關(guān)節(jié)和跟骰關(guān)節(jié))或舟楔關(guān)節(jié)；X線片上改變?yōu)橹坌P(guān)節(jié)的骨溶解成小碎骨。Ⅳ型：累及踝關(guān)節(jié)(可包括距下關(guān)節(jié))；X線片顯示骨和軟骨破壞程度，廣泛關(guān)節(jié)破壞，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)面完全塌陷和脫位(不穩(wěn)定畸形)。V型：累及跟骨，通常由結(jié)節(jié)處跟腱撕裂引起。

圖1 Sanders&Frykberg分型示意

3 臨床診斷特點

神經(jīng)病變是導(dǎo)致CN的必要條件，若沒有神經(jīng)病變，則CN的診斷應(yīng)受質(zhì)疑[18]。多數(shù)CN患者有10年以上的糖尿病病史，病史的長短反映了患者的神經(jīng)損害程度，但臨床檢查及血流動力學(xué)、脈搏多為正常，因而容易將CN足與外周動脈疾病區(qū)分開來[7]。發(fā)病往往是由于微不足道的損傷(如長期行走等)，多數(shù)患者自訴無足部外傷史，常在發(fā)現(xiàn)足部畸形或者行走時發(fā)出異樣聲響后就診。典型CN急性臨床癥狀為足踝紅腫、發(fā)熱，病變區(qū)域痛覺消失，患側(cè)膚溫比健側(cè)高近3～5 ℃[4，7，20]，此期(Eichenholt 0或1期)容易漏診而發(fā)展為典型的夏科氏足畸形：足弓塌陷，骨突起處皮膚潰瘍，踝關(guān)節(jié)畸形(見圖2)。急性期消退后，病情進(jìn)入骨碎片重吸收及骨重塑階段，呈現(xiàn)為畸形的慢性的CN足[21-22](發(fā)展史見圖3)。

圖2 夏科氏踝關(guān)節(jié)破壞

圖3 夏科氏足患者發(fā)展史

臨床上，單純通過病史與查體很難將CN與其他炎性疾病相鑒別，需結(jié)合實驗室檢查協(xié)助診斷；當(dāng)CN與感染(骨髓炎)重疊出現(xiàn)時，應(yīng)借助影像學(xué)檢查進(jìn)一步鑒別。

4 影像學(xué)診斷

懷疑CN的患者應(yīng)行足負(fù)重位X線片，即使無陽性結(jié)果，亦不可草率排除[23]。當(dāng)誤診而延遲治療時，將出現(xiàn)典型的X線片特征(骨折、骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)脫位、關(guān)節(jié)間隙變窄)，X線片因與Eichenholtz分型的3個病變階段相對應(yīng)[18]而有助于跟蹤疾病的進(jìn)展。

然而X線片無法鑒別CN和骨髓炎，結(jié)合病史、體格檢查及必要的血液檢查(ESR，CRP)、是鑒別CN與骨髓炎的關(guān)鍵。實驗室檢查可將單一CN患者與感染區(qū)分開；然而，當(dāng)兩者并存時，則很難鑒別，必須綜合評估。

CN合并骨髓炎時，常表現(xiàn)為深部或慢性潰瘍，影像學(xué)有助于明確診斷。總的來說，MRI和傳統(tǒng)的三相骨掃描在區(qū)分CN和骨髓炎方面具有良好敏感性，但特異性較差[23]；而核掃描結(jié)合骨髓顯像和白細(xì)胞顯像被認(rèn)為是鑒別骨髓炎的最佳診斷手段[24]；锝標(biāo)記硫膠體(一種骨髓炎標(biāo)記技術(shù))和銦標(biāo)記白細(xì)胞聯(lián)合應(yīng)用，對肌肉骨骼感染具有良好的診斷能力，可區(qū)分CN和骨髓炎；PET(正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像)掃描對糖尿病足骨髓炎的診斷具有良好的敏感性和特異性，比MRI更好地區(qū)分CN和骨髓炎，且不受金屬影響。MRI的主要作用是在明確診斷感染后，將其卓越的分辨率和軟組織成像用于手術(shù)確定軟組織和骨感染的范圍[24]。

總之，MRI、PET等先進(jìn)的影像學(xué)技術(shù)，可彌補(bǔ)臨床查體和X線片在評價CN分期方面的不足，且更能準(zhǔn)確判斷是否為急性期CN(見表2)。

表2 影像學(xué)檢查選擇指標(biāo)

5 治療方式

5.1 保守治療 保守治療目的為消炎及預(yù)防畸形。固定及限制負(fù)重是治療早期CN的(Eichenholtz 0及1期)有效方法。急性期1周內(nèi)，限制足踝活動至紅腫熱消退。涉及踝/跟骨的后腳型CN，可采用傳統(tǒng)石膏型TCC治療，在牢靠固定下建議患者有限負(fù)重，3～4周復(fù)查一次以跟進(jìn)病情及檢查皮膚情況。中/前足CN，則可用玻璃纖維材質(zhì)的TCC進(jìn)行固定[4，7，11]，相對前者，其優(yōu)點為可隨時脫去進(jìn)行護(hù)理或檢查皮膚情況，并允許患者活動行走。該設(shè)計原理為將前/后足的負(fù)重壓力轉(zhuǎn)移至后足，因此，后足型CN只能使用傳統(tǒng)的TCC治療。但必須提出的是使用TCC實際上對非CN肢體產(chǎn)生不利影響，可能導(dǎo)致發(fā)生潰瘍甚至骨折[1]，且完全限制活動會使肌肉張力及力量降低，骨密度下降[8]。

根據(jù)患者癥狀(腫脹消退、健患側(cè)膚溫差異2℃內(nèi))、X線片(如有必要)、MRI及核掃描檢查評估病情，決定是否卸除TCC。為防止治療后復(fù)發(fā)、潰瘍或足部畸形，過渡期可更換為糖尿病鞋或夏科氏約束矯形器繼續(xù)治療，并每12周復(fù)查一次[1，4]。

CN發(fā)病機(jī)制是骨溶解及骨破壞，固定不能直接解決這一問題。但固定處理可為抑制骨溶解和骨吸收的輔助治療創(chuàng)造空間。另外，目前可使用相關(guān)藥物治療CN，包括膦酸鹽、降鈣素及地諾單抗等抗骨吸收藥物。膦酸鹽藥物中，帕米膦酸鈉使用最多，報道稱帕米膦酸鈉可降低CN活性指標(biāo)，如膚溫、疼痛、水腫和骨轉(zhuǎn)化生化標(biāo)志物[25]；而阿侖膦酸鈉可顯著減輕急性CN的疼痛和骨轉(zhuǎn)化生化標(biāo)志物[26]。Bharath等[27]人評估唑來膦酸鈉和阿侖膦酸鈉的作用的文章稱這兩種藥物的臨床效果和閃爍掃描成像變化方面反應(yīng)相同，考慮到成本因素，建議使用阿侖膦酸鈉，總之，膦酸鹽可作為急性CN的輔助治療[26]。目前尚未有報道涉及膦酸鹽藥物對避免足部潰瘍、畸形和截肢的影響。

5.2 手術(shù)治療 CN足手術(shù)目的：預(yù)防或矯正足/踝畸形，恢復(fù)足部功能；治療或預(yù)防潰瘍；根除骨髓炎等[4，6-7]。

跟腱攣縮型馬蹄足是CN最常見的畸形之一。跟腱攣縮不僅增加了前足壓力，且壓迫鄰近的關(guān)節(jié)，常導(dǎo)致關(guān)節(jié)塌陷并發(fā)展成不可復(fù)畸形[1，6]。因此，跟腱延長術(shù)常與關(guān)節(jié)融合術(shù)聯(lián)合使用以改善足部軸線[6]。手術(shù)方式一般首選經(jīng)皮穿刺切口，但存在過度延長及術(shù)中肌腱醫(yī)源性斷裂或由于肌腱功能減弱而導(dǎo)致的后期斷裂等風(fēng)險，報告稱潰瘍性CN的患者中經(jīng)皮跟腱延長術(shù)后有10%的斷裂率[6]。過度延長跟腱可能使跟骨步態(tài)改變，或加重足跟潰瘍，為了避免過度延長，可以選擇性地松解足底內(nèi)側(cè)筋膜，但糖尿病患者存在跟腱斷裂后血腫形成、感染和截肢的危險，不推薦使用該術(shù)式。對于跟腱斷裂的修復(fù)，Stapleton等建議使用踝關(guān)節(jié)或脛距關(guān)節(jié)融合術(shù)來治療[28]。

對于涉及跗跖關(guān)節(jié)Brodsky 1型畸形，外周截骨術(shù)為最有效的方法。由于潛在脫位風(fēng)險，故不適用于后足CN[29]。但該術(shù)式可用于治療冠狀面畸形相關(guān)的踝關(guān)節(jié)潰瘍[1，6]。

踝/后足融合術(shù)是矯正本區(qū)CN畸形的首選方法，目的在于矯正足部軸線，恢復(fù)穩(wěn)定及可負(fù)重行走的足部功能[6]。穩(wěn)定的假關(guān)節(jié)融合或關(guān)節(jié)纖維性強(qiáng)直足以使此類患者取得良好的足踝功能[30]，成功的融合術(shù)應(yīng)完全清除軟骨、碎片、死骨及壞死組織，軟骨下骨清創(chuàng)至出血，以達(dá)到對接觸骨面的塑性作用[29]。有時可使用截骨來糾正后足的軸線，如畸形僅局限于距下和/或Chopart關(guān)節(jié)(跗橫關(guān)節(jié))，可選擇三關(guān)節(jié)融合術(shù)，但后足CN常伴距骨嚴(yán)重塌陷，而這將進(jìn)一步破壞踝關(guān)節(jié)穩(wěn)定性[30]。涉及距骨體和/或踝關(guān)節(jié)的畸形通常根據(jù)累及距骨范圍，采用脛距關(guān)節(jié)融合術(shù)或脛跟關(guān)節(jié)融合術(shù)[31]；另一種選擇是Pantalar關(guān)節(jié)融合術(shù)(全距關(guān)節(jié)融合術(shù))，相對而言，脛距關(guān)節(jié)融合術(shù)比脛跟關(guān)節(jié)融合術(shù)更有優(yōu)勢，因前者允許跗橫關(guān)節(jié)有一定的運動[29]。

固定的選擇應(yīng)綜合考慮。對軟組織包容性差、感染期、畸形嚴(yán)重、不能急性糾正、骨質(zhì)量差的病例，不建議使用內(nèi)固定；對于有病態(tài)肥胖、固定失敗風(fēng)險高的患者，建議內(nèi)外固定相結(jié)合。內(nèi)固定物有多種選擇，但在三關(guān)節(jié)融合術(shù)中，需多個螺釘進(jìn)行固定，并且術(shù)后限制負(fù)重；對于跨踝關(guān)節(jié)固定術(shù)，可使用螺釘、髓內(nèi)釘、外固定架或內(nèi)外固定。

CN患者關(guān)節(jié)破壞常導(dǎo)致大量骨缺失，骨移植可治療骨缺損并優(yōu)化骨愈合。其中，自體骨移植因其完全相容性和無疾病傳播風(fēng)險成為首選。術(shù)中常取對側(cè)髂骨作為骨移植物，也有醫(yī)生使用腓骨來填充骨缺損或結(jié)構(gòu)支撐[6]，由于自體骨有限，對于骨缺損較大者，可使用同種異體股骨頭和髂骨，也可用于恢復(fù)距骨高度與下肢長度。CN合并骨髓炎患者，應(yīng)用抗生素骨水泥填充骨缺損不乏為明智之舉，既可控制局部感染，又能避免全身使用抗生素引起的副作用。

最后，截肢術(shù)可作為治療CN的無奈之舉。適應(yīng)證包括：無法治療的周圍血管疾病、無軟組織覆蓋的開放性傷口、慢性難治性潰瘍、廣泛的骨髓炎、無法行走的患者及無法耐受長期治療的內(nèi)科疾病患者[5，6，27]。

6 總結(jié)

CN是一種進(jìn)展性、非傳染性的炎癥性疾病，多見于合并神經(jīng)病變的糖尿病患者，早期診斷及治療決定該病預(yù)后。無論是手術(shù)或非手術(shù)治療，其共同目的是獲取穩(wěn)定的、無潰瘍的功能性足踝，提高患者生活質(zhì)量，降低致殘率。