原料藥雜質(zhì)研究與控制淺析

周慶凱

天津紅日藥業(yè)股份有限公司 天津 301700

慢性疼痛是一種常見的、復雜的臨床疾病，具有龐大的患者群，發(fā)病原因非常復雜，對于制藥公司來說也意味著巨大的市場機會。2010年整個神經(jīng)性疼痛市場規(guī)模就達24億美元，預計2020年將增長到36億美元。然而疼痛治療目前仍然是一個未滿足需要的醫(yī)學領(lǐng)域，在獲批用于治療神經(jīng)性疼痛的藥物中，普瑞巴林的治療范圍最廣。普瑞巴林是美國和歐洲認可的第一個同時適用于治療糖尿病性神經(jīng)痛和帶狀皰疹神經(jīng)痛的兩種疼痛藥物。之后被批準為首個治療纖維肌痛綜合征的藥物，在疼痛領(lǐng)域的研究和應(yīng)用越來越多。普瑞巴林在國際醫(yī)藥市場獲準的神經(jīng)性疼痛疾病的藥物中治療范圍最廣，并且其療效優(yōu)于其他同類藥物。之后又被批準治療部分性癲癇發(fā)作的輔助治療藥物。

1 原料藥雜質(zhì)的分類與基本研究思路

雜質(zhì)是指在國際協(xié)調(diào)會議（ICH）指南的Q3A（R2）中，在生產(chǎn)，運輸，以及在進行儲存的時候，帶入的一些不屬于藥物本身的成分，從而對于藥物的純度帶來一定的不利影響的物質(zhì)。而這些雜質(zhì)，一般會分為三種，分別是有機、無機雜質(zhì)以及殘留的溶劑。在這幾種雜質(zhì)里面，無機雜質(zhì)其實就是在藥物的原料在進行制備工作的時候，所加入的催化劑、配體、無機鹽以及試劑等等。而有機雜質(zhì)其實就是工藝雜質(zhì)，所謂的工藝雜質(zhì)，主要就是副產(chǎn)物以及中間體，還有在藥物的降解以及締合以及藥物的反應(yīng)過程中所產(chǎn)生的一些有機物。還有就是殘留的溶劑，其實就是在進行藥物的生產(chǎn)過程中使用的有機溶劑所剩的殘留物。進行雜質(zhì)的控制研究的思想的來自于對雜質(zhì)的分析，通過對藥品的生產(chǎn)過程的以及結(jié)構(gòu)的分析，了解在其中存在的各種雜質(zhì)，如可能存在的中間體以及上述的各種雜質(zhì)。通過對雜質(zhì)譜分析技術(shù)的應(yīng)用，就能夠很清楚的了解到在藥品中存在的各種雜質(zhì)的信息，在進行將這些雜質(zhì)按照他們的風險等級，采取合適的方法進行分析，對各種雜質(zhì)進行確認。因為跟蹤雜質(zhì)譜會對于安全性以及臨床的試驗結(jié)果有著一定的影響，所以要依據(jù)相關(guān)的原則以及參考文獻來評估雜質(zhì)的可接受程度，從而確定對藥品雜質(zhì)的控制限度。還有，利用雜質(zhì)分析譜就能夠了解到雜質(zhì)的動向，從而也方便采取相應(yīng)的措施來進行控制，還有就是在進行藥品的儲存的時候，要確保藥品的儲存有著適宜的環(huán)境，減少藥品自身的降解，減少雜質(zhì)的產(chǎn)生，從而確保藥品的質(zhì)量。

2 我國原料藥雜質(zhì)控制所存在的問題

近年來，API雜質(zhì)的控制實驗已經(jīng)深化，并取得了一些進展，但仍存在一些問題。API雜質(zhì)的測試仍然缺乏系統(tǒng)的管理。國家食品藥品監(jiān)督管理局提供的標準還不夠[1]。綜合性，缺乏有效的生產(chǎn)技術(shù)指導。而在技術(shù)層面，與歐美國家的技術(shù)相比，中國的相關(guān)技術(shù)還不夠成熟。我們還需要抓住關(guān)鍵點，爭取大有進步。在實驗過程和分析技術(shù)中，一些化合物雜質(zhì)也發(fā)生突變，形成“誘變雜質(zhì)”，這些雜質(zhì)比其他雜質(zhì)更難以去除和更有害。因此，應(yīng)特別注意在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生這種二次雜質(zhì)。有機溶劑的殘留物目前也是主要問題。試驗后溶解，殘留物殘留在藥物中，對人體有致癌作用。應(yīng)限制使用或使用無毒溶劑。推斷雜質(zhì)結(jié)構(gòu)是控制雜質(zhì)中最重要的步驟。結(jié)構(gòu)可以正確的方式找到。目前，雜質(zhì)結(jié)構(gòu)問題無法正確推斷，嚴重阻礙了雜質(zhì)控制的研究。在歷年當中，不斷的會有著和藥物雜質(zhì)有關(guān)的資料以及文獻在各個渠道上進行發(fā)表。所以進行藥品雜質(zhì)研究工作的相關(guān)人員，應(yīng)當有目的性的進行將這些資料的收集，增加自身的閱歷，為以后的藥品雜質(zhì)研究工作提供幫助，通過自身閱歷的提升，就能夠在藥品雜質(zhì)的研究過程中，輕易的分辨出藥品中存在的各種雜質(zhì)的種類以及各種雜質(zhì)他們所存在的特點，從而也就能夠采取有效的措施，來進行對這些雜質(zhì)的控制。就現(xiàn)在而言，我們國家的藥品雜質(zhì)分析標準還是比較單一的。不同的雜質(zhì)沒有采用不同的試驗方法和標準，尚未實現(xiàn)“具體問題和具體分析”。在原料制備過程中，應(yīng)根據(jù)具體要求確定雜質(zhì)標準。確定雜質(zhì)的方法應(yīng)該是靈活的，應(yīng)根據(jù)實際情況修改確定藥物不同雜質(zhì)的不同方法，這是不能推廣的。對于已知的雜質(zhì)，可以將其與其他類似的雜質(zhì)和雜質(zhì)參考材料進行比較和類比。未知雜質(zhì)類型可以通過主要成分自控方法確定。缺乏對新制藥概念和技術(shù)的持續(xù)學習將導致我們制造自己的汽車并陷入自我循環(huán)。考慮到雜質(zhì)和藥物的毒理學分析結(jié)果，給藥途徑，適用人群，藥物使用周期和藥物質(zhì)量，還應(yīng)考慮雜質(zhì)含量限值。

3 雜質(zhì)分析方法的新進展

分析方法是獲取雜質(zhì)信息的一種手段，它與抓取藥物雜質(zhì)信息的準確性和全面性直接相關(guān)。因此，雜質(zhì)研究的主要問題是選擇合適的分析方法。對于原料中雜質(zhì)的檢測，應(yīng)根據(jù)藥物和雜質(zhì)的理化性質(zhì)，化學結(jié)構(gòu)和控制要求選擇合適的方法。雜質(zhì)的痕量和多樣性決定了色譜方法的分離和分析特性，作為雜質(zhì)研究的常用方法，主要包括HPLC，GC，GPC和CE。但是，單一方法存在某些限制[2]。因此，在分析雜質(zhì)時，應(yīng)通過不同的分析方法對其進行補充和驗證。目前，國際前沿對雜質(zhì)的研究和分析繼續(xù)吸收對分析科學和藥物開發(fā)法新成果的新認識，色譜儀器正在變得越來越專業(yè)化等用于相關(guān)物質(zhì)檢測。色譜和光譜的結(jié)合變得越來越成熟（HPLCUV，HPLC-MS，HPLC-NMR；GC-MS，GC-IR和其他儀器被廣泛使用），各種數(shù)據(jù)庫變得越來越豐富，在線。智能分析系統(tǒng)正變得越來越流行，為雜質(zhì)研究提供了更為復雜的工具。新的色譜填料和不同類型的檢測器不斷出現(xiàn)在藥物中雜質(zhì)的控制中。自第26版USP以來，每個版本增加了一種新型色譜柱，USP版本31已增加到63種固定相填料。使用各種色譜條件和檢測手段（HPLCUV / ECD / ELSD / RID）可以有效地控制不同類型的雜質(zhì)。雜質(zhì)檢測逐漸顯示出全面檢測，有效分離，有針對性，準確量化。例如，Shen等人。使用HPLC-DAD / MS分析辛伐他汀中潛在的7種已知雜質(zhì)A，B，C，D，E，F(xiàn)，G，彌補了高效液相色譜中保留時間定位的缺點。

GC-MS具有選擇性高，靈敏度高，結(jié)構(gòu)信息豐富等優(yōu)點。它特別適用于揮發(fā)性多組分混合物中未知組分的定性和定量分析。用于有機揮發(fā)性雜質(zhì)和殘留溶劑。測量是不可或缺的工具[3]。例如，張等人。使用GC-MS對磺酸酯進行痕量分析，以有效控制雜質(zhì)的限量。Razborek等。研究了反式迷迭香酸在光照，高溫，不同溶劑和濕度下的穩(wěn)定性，并用GC-MS分析了反式迷迭香酸的降解產(chǎn)物，并用MS碎片離子衍生出降解產(chǎn)物。化學結(jié)構(gòu)顯示唯一的降解產(chǎn)物是順式迷迭香酸。

4 結(jié)語

隨著公眾和媒體對藥物安全的日益重視，藥物雜質(zhì)數(shù)據(jù)庫變得越來越豐富，藥物雜質(zhì)的質(zhì)量得到越來越精確的控制，藥物的安全性也越來越高。今天的任務(wù)是繼續(xù)豐富雜質(zhì)的光譜數(shù)據(jù)，改進原料雜質(zhì)的分析技術(shù)，充分了解每種雜質(zhì)的毒性和成分，防止生產(chǎn)過程中的二次化學反應(yīng)。我們必須嚴格控制生產(chǎn)的各個方面，參考現(xiàn)有技術(shù)文件的研究思路和策略，認真分析雜質(zhì)，確保產(chǎn)品的安全和質(zhì)量，促進制藥行業(yè)的健康發(fā)展，提高國內(nèi)藥物制劑的水平，讓人們用到更加放心的藥品。