先天性糖基化障礙Ⅰb型1例

劉建軍，郝寧波，周環，田甜，李長政，王瑞玲

患者，男，34歲，主因“間斷腹瀉伴肝功能異常32年，間斷腹痛3年”入院。患者2歲時無明顯誘因出現腹瀉，于當地查便常規未見異常，血轉氨酶升高、白蛋白減低，給予止瀉、保肝、輸白蛋白等治療，病情相對平穩。3年前再次出現腹瀉，并持續性劇烈腹痛，腹部CT示肝脾大、門靜脈左支及腸系膜上靜脈栓子形成、腸壁輕度水腫,抗凝及對癥治療好轉。1年前行肝穿刺活檢，考慮先天性肝纖維化。入院前再次劇烈腹痛，復查腹部增強CT示脾靜脈血栓，門靜脈右支血栓、左支陳舊性血栓，腸系膜下靜脈近心端血栓。胃鏡提示食管靜脈曲張(重度)，紅色征陽性，胃底靜脈曲張(中度)。為進一步診治入我院。入院查體，脾肋下2 cm，質韌，無觸痛，余未見明顯異常。實驗室檢查：WBC 3.47×109/L，Hb 121 g/L，PLT 87×109/L，尿、便常規未見異常，便潛血陰性，丙氨酸氨基轉移酶48.5 U/L，總膽紅素22.8 μmol/L，總蛋白、白蛋白正常，凝血酶原時間14 s，凝血酶原活動度71%，INR 1.24，D-二聚體1.6 g/L，肝纖維化四項均正常，病毒性肝炎系列均陰性，AFP、CEA、CA199正常，血氨正常。入院后給予抑酸、保肝、抗凝等治療，并于內鏡下食管胃底曲張靜脈組織膠及硬化劑注射治療?？紤]不除外先天性肝臟代謝性疾病，行基因學檢查，結果示：在先天性糖基化障礙Ⅰb型相關基因MPI存在一處純合突變,c.1043T>C(胸腺嘧啶>胞嘧啶)，導致氨基酸改變p.1348T(異亮氨酸>蘇氨酸)，家系驗證結果顯示分別來自于其父母，見圖1。診斷為先天性糖基化障礙Ⅰb型。隨訪出院3個月后患者因突發嘔血于當地死亡。

討 論先天性糖基化障礙(congenital disorders of glycosylation,CDG)，是由糖鏈合成和結合到蛋白質或脂質過程的缺陷而導致的一組常染色體隱性遺傳病[1]。根據缺陷發生的環節不同分為2型。糖蛋白糖基化過程中參與的酶種類繁多，因此CDG可累及多個系統，如神經、消化、免疫、造血、骨骼、生殖等，從而引起多種多樣的臨床表現。

CDG Ib型系因磷酸甘露糖異構酶(phosphomannose isomeraes, MPI)相關基因突變，導致MPI缺乏，體內果糖-6-磷酸轉化為甘露糖-6-磷酸障礙，使N-糖基化-甘露糖相關蛋白質合成缺乏及功能障礙。其基因突變位點有18個，因突變位點不同，臨床癥狀及輕重程度不同[2]。

患者chr15：75189992存在c.1043T>C純合突變

患者父親chr15:75189992存在c.1043T>C雜合突變

患者母親chr15:75189992存在c.1043T>C雜合突變

本型主要累及肝—胃腸系統，也稱肝纖維化—蛋白丟失性腸病。患者嬰幼兒起病，表現為反復嘔吐、腹瀉、肝臟腫大、肝纖維化；凝血異常，表現為靜脈血栓或出血；可伴有高胰島素血癥、低血糖；胃腸道潰瘍；反復感染性疾病，如咽部、耳部、肺部、腸道等部位感染。實驗室檢查血轉氨酶增高，白蛋白減低，凝血因子Ⅸ、Ⅺ、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)減低，凝血酶原時間延長，凝血酶原活動度正?；驕p低，不伴有感染時血常規正常。不同于其他類型CDG，本型多不伴有畸形及智力運動發育障礙[3-4]。

診斷檢測方法有：(1)血清轉鐵蛋白(transferrin,Tf)等電位聚焦(isoelectric focousing,IEF)分析(TIEF)；(2)白細胞或成纖維細胞MPI活性檢測；(3)基因檢測。TIEF僅提示存在糖基化異常，不能區分CDG的類型，外周血白細胞或皮膚成纖維細胞MPI酶學檢測可明確MPI活性，MPI基因突變檢測為最終診斷標準[5]。

診斷根據臨床表現，需除外肝豆狀核變性、門脈海綿樣變等先天性肝臟疾病，最終基因檢測明確診斷。

文獻報道，未經治療患兒均死亡，口服甘露糖可獲得較好療效[6]。因己糖激酶可以將甘露糖合成為甘露糖-6-磷酸，及早口服甘露糖替代治療，可有效延緩病情。推薦劑量0.2 g/kg,每日4次。

本例患者發病特點及診治體會：(1)幼兒發病，腹瀉同時肝功能異常；(2)門靜脈、腸系膜靜脈、脾靜脈多發血栓，無肝硬化依據，其高凝狀態為先天性凝血功能異常；(3)白蛋白減低，但無肝臟合成障礙及腎臟丟失，因此考慮腸道丟失；(4)基因檢測顯示MPI基因外顯子區域存在一處純合突變，家系驗證結果顯示分別來自于其父母，符合常染色體隱性遺傳規律；(5)患者病程較長，5～31歲期間病情相對穩定，其機制不明，是否與人種或基因突變位點有關，有待更多病例進一步總結及機制研究。

臨床如發現兒童或青少年出現不明原因反復腹瀉、肝功能異常、肝腫大、肝纖維化、靜脈血栓、凝血功能異常、高胰島素血癥、低血糖等表現時，應考慮CDG Ⅰb型可能，及時行基因檢測以明確診斷，及早給予有效治療。