采用靜息態功能磁共振研究先天性重度感音神經性耳聾患兒相關腦區的ALFF值

劉夢秋，劉婕，劉影

作者單位：

中國科學技術大學附屬第一醫院(安徽省立醫院)，合肥 230001

大約有1‰～6‰新生兒出生時患有中度至重度感音神經性聽力缺失，早期聽力缺失可能影響聽覺、語言和視覺發育的功能，許多研究發現耳聾患者的聽覺皮層可以通過非聽覺刺激，如視覺、語言和振動來激活。然而，耳聾導致語言等功能的變化機制需要進一步證據來支持，長期聽力剝奪后聽力相關腦區存在跨模式重組[1]。

先天性內耳畸形是兒童感音神經性耳聾(sensorineural hearing loss，SNHL)的重要病因，然而70%～80%的先天S N H L 的內耳影像學表現未見明顯異常，20%～30%的患兒可見骨性內耳畸形[2]。動物模型的研究已經證明，幼年時期是聽覺皮層發育的關鍵期[3]。皮層刺激不足或無刺激在可塑性的敏感時期，可能導致聽覺和語言發育障礙。晚期植入人工耳蝸會使患兒的口語和語言能力受到影響。振幅低頻波動(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)是反映神經生理學的一個指標，本研究將通過比較失聰患兒和正常受試者的ALFF值來研究先天性重度感音神經性耳聾患兒因聽覺剝奪而引起的腦區內在功能的變化。

1 材料與方法

1.1 研究對象(收集和去除被試的標準)

實驗組：(1)選取出生后3 d及42 d未通過聽覺腦干反應(auditory brain stem response，ABR)聽力篩查的雙側先天性重度感音神經性耳聾患兒。所有嬰幼兒的聽覺腦干反應測試結果均大于90 db，表明嚴重的感音神經性聽力損失。(2)聾兒MRI檢查年齡為0個月至4歲。(3)除去各種中樞神經系統疾病，如腦白質發育不全、神經皮膚綜合征、腫瘤、外傷、感染、癲癇等。(4)以往沒有耳部的手術史。(5)以往沒有服用過耳毒性藥物的病史。

對照組：(1)患兒由于其他原因需做頭顱磁共振掃描的檢查，而后通過影像學手段查明頭部并無異常；(2)所有對照組聽力檢查結果均為正常；(3)對照組年齡性別均與實驗組匹配。

按照納入及剔除標準，自2017年8月至2018年9月在我院共收集年齡0～4歲的雙側先天性極重度感音神經性耳聾嬰幼兒共25例，其中0～2歲有16例，2～4歲9例；男13例，女12例，平均年齡(2.00±0.17)歲。對照組有20例，其中0～2歲共9例，2～4歲有11例。其中男有9例，女有11例，年齡為0～4歲，平均年齡(2.00±0.46)歲。依據大腦發育的關鍵時期(2歲)來分組，全部受試者檢查前知情同意書由被試者父母簽署，所有檢查均由醫院倫理委員會批準。

1.2 實驗前準備

由于被試者年齡較小不能配合，在MRI檢查前，所有嬰兒口服10%水合氯醛，每公斤0.6 ml，最大不超過80 ml。待被試者熟睡后，檢查前平臥于磁共振檢查床上，頭部用海綿墊固定，避免頭動產生運動偽影。掃描過程中無任何任務需執行，讓被試者安靜地躺在檢查床上。所有被試者均用MRI專用防噪音耳塞塞住外耳道，以減少噪音對被試者的干擾，并能保護被試者的聽力。

1.3 實驗數據采集及后處理方法

所有受試者均在GE 3.0 T磁共振掃描儀Discovery 750 W上進行掃描，詳細的MRI序列包括：首先，獲取全腦T1WI和T2WI的橫斷面圖像。功能掃描成像采用血氧水平對比BOLD序列，詳細參數為：TR 2000 ms，TE 30 ms，反轉角90°，FOV 240 mm×240 mm，層厚4 mm，間隔0 mm，層數為33層，矩陣64×64，248幀，共計8480幅，掃描時間為8 min 16 s，無縫隙覆蓋整個大腦。最后，采集矢狀位3D結構像T1-3DBRAVO序列。

參數設置如下：TR 2000 ms，TE 3.2 ms，矩陣256×256，FOV 256 mm×256 mm，層厚1 mm，間隔0 mm，層數設為168層，反轉角度9°，激勵次數為1次，掃描用時為4 min 27 s。運用腦功能成像數據分析軟件AFNI軟件對圖像進行后處理，先對每個被試的功能磁共振圖像數據進行格式轉換，即將保存在PACS系統中的DICOM格式的圖像文件轉換為AFNI數據處理需要的nii格式；去除最開始的10個時間點以排除干擾，進行頭動校正，剔除三維平移大于1 mm和旋轉角度大于1°的數據。對功能像數據進行重采樣，將圖像配準到標準空間上，然后對圖像進行去線性漂移，減少諸多因素而造成的受試者圖像數據偏離生理基線的程度；隨后進行頻域濾波以去除生理噪音。

1.4 統計學分析

組間分析：0～2歲耳聾患兒和2～4歲耳聾患兒與其相應的正常對照組、2～4歲耳聾患兒和0～2歲耳聾患兒分別進行組間比較分析(3 dttest)，3 dttest是AFNI軟件里的一個命令。得出兩組之間的統計學差異，最后對組間分析結果進行MonteCarlo閾值校正，P≤0.005，計算出α≤0.01的最小數據簇大小(cluster size)，得出ALFF值存在差異的腦區，統計并記錄存在差異腦區以及信號類型。

2 結果

具體結果見表1～3和圖1～3。

表1 0～2歲耳聾患兒與0～2歲正常被試的ALFF相比的組分析結果Tab. 1 Group comparisons of ALFF values between “younger” (0—2 years old) patients and age-matched healthy controls

表2 2～4歲耳聾患兒與2～4歲正常被試的ALFF相比的組分析結果Tab. 2 Group comparisons of ALFF values between “older” (2—4 years old) patients and age-matched healthy controls

3 討論

3.1 鎮靜狀態下fMRl用于評價先天性感音聾兒聽覺及語言相關腦區的可行性

本研究中由于患兒及被試者年齡較小，不能配合檢查，需要在服用睡眠藥物的情況下來研究相關腦區的ALFF值的改變。低頻振蕩信號在鎮靜狀態下是否存在尚未明確，但目前已有一系列研究證實BOLD低頻振蕩信號存在于廣泛的生理條件下，如清醒、麻醉狀態的成人、輕度睡眠狀態下、兒童及昏迷情況下[4-5]。有學者指出嬰兒大腦在睡眠情況下有五種特殊的靜息態網絡，包括初級視覺皮層、雙側聽覺皮層、雙側感覺運動區和默認腦網絡，種種研究都表明鎮靜睡眠情況下仍存在ALFF信號[6]。因此鎮靜狀態下對聾兒聽覺及語言相關腦區的ALFF研究是可行的。

表3 2～4歲耳聾患兒和0～2歲耳聾患者的ALFF相比的組分析結果Tab. 3 Group comparisons of ALFF values between “older” (2—4 years old) and “younger” (0—2 years old) patients

圖1 0～2歲耳聾患兒與0～2歲正常被試的ALFF相比的組間分析結果 圖2 2～4歲耳聾患兒與2～4歲正常被試的ALFF相比的組間分析結果圖3 2～4歲耳聾患兒和0～2歲耳聾患者ALFF相比的組間分析結果Fig. 1 Comparison of ALFF values between “younger” (0—2 years old) patients and age-matched healthy controls. The averaged difference maps were displayed on a standard brain template. Fig. 2 Comparison of ALFF values between “older” (2—4 years old) patients and age-matched healthy controls. The averaged difference maps were displayed on a standard brain template. Fig. 3 Comparison of ALFF values between “older” (2—4 years old) and “younger” (0—2 years old) patients. The averaged difference map were displayed on a standard brain template.

3.2 聽覺、語言腦區解剖及功能學定位

聽覺腦區：包括初級聽覺腦區(BA41區，顆粒型腦區)、次級聽覺腦區(BA42區)及聽覺聯合區(BA22區)。語言相關腦區：包括雙側額中回、Broca區、Wernicke區。Broca區即左側額下回后部(BA44、45區)，Broca區在語言生成過程中具有多重功能，包括語音加工、高水平的語義加工、句子和談話水平的加工，Wemicke區即左側顳上回、顳中回后部、緣上回和角回。Holland等[6]對兒童群體的研究發現，隨著年齡的增長，語言功能腦區優勢化半球不斷地向左側發展，并且在語言發育時期左側大腦半球受損時，語言處理功能轉向右側半球。因此，在大腦發育的早期階段還無法說明語言功能是否完全存在偏側化。所以本研究選擇左側語言相關腦區與右側鏡像語言相關腦區，即雙側額中回、額下回、顳上回、顳中回、緣上回、角回來作為0～4歲聾兒的語言相關腦區。

3.3 耳聾組與正常組組間比較ALFF值變化

本研究結果提示：鎮靜睡眠狀態下耳聾組與之對應的正常聽力組之間的比較ALFF值主要在聽覺、語言處理相關的大腦區域下降。先前的文獻也報道了嚴重的感音神經性聽力損失的患者可能在語言和學習能力方面存在問題[7-8]。另外，在本研究中，發現0～2歲的聾兒組較相對應的正常聽力組在右側頂上小葉、左側楔前葉(BA7)、右側額上回(BA10)、右側枕中回的ALFF值增加，2～4歲耳聾組較相對應的正常組比較在前扣帶回(BA32)、左側顳下回ALFF值增加，布德曼7區屬于體感聯合皮層，和空間定位有關，右側頂上小葉也與空間定位有關。而布德曼10區為聯合皮質區，參與前額葉皮質的整合功能。這表明與聽力正常組相比，聾兒組的空間定向能力和軀體運動感覺增強。之前已有研究發現，在聾人身上，追蹤物體和定向的能力得到了增強[9-10]。而右側枕中回、左側顳下回主要負責視覺信息的處理，提示在聽力障礙的情況下會使視力能力增強[11]。另一項研究也表明，聽覺剝奪后可以代償使視覺能力增強，同時，在沒有聽覺刺激的情況下，視覺皮層對重組或神經可塑性更為敏感[12-13]，行為研究也表明聾人有更好的視覺能力[14]。本實驗結果顯示耳聾組左側楔前葉、前扣帶回、左側顳下回ALFF值高于正常組，扣帶回被認為是邊緣葉的一部分，它的作用包括情緒的生成和協調、學習和記憶，上述3種作用的整合深深影響我們行為的原因和后果[15]。它們都構成“默認網絡”，因此可以推斷聽力障礙的病人的默認網絡也許有了功能重塑。

3.4 耳聾組間的ALFF值的分析

Lonsbury-Martin等[5]研究表明，與正常聽力者相比，年齡較小的耳聾患兒聽覺皮層與相關腦區葡萄糖代謝較低，而這種低水平葡萄糖代謝則提示聽皮質功能的可恢復性，并推測聽皮質相對低水平葡萄糖代謝的缺失反映的是聽皮質功能腦區被其他的認知功能腦區所取代，也提示聽皮質功能的難恢復性及較差的語言認知能力。本研究中，2～4歲患兒與0～2歲患兒組間比較左側顳上回及左側額下回ALFF值升高，左側顳下回ALFF值降低，提示隨著耳聾持續時間的延長，聽覺皮質及語言相關腦區的ALFF值逐漸升高，視覺相關腦區ALFF值降低，即發生不同程度的功能重組。由于聽覺中樞的發育存在關鍵期，通常的觀點認為先天性耳聾患兒人工耳蝸植入越早越好，但關鍵的年齡節點是多少，目前尚不明確[16]。由此，說明2歲后較2歲前聽覺等相關腦區可能發生功能重組，進一步提示2歲后進行耳蝸移植，可能由于聽覺及語言腦區發生較明顯的功能重組而影響聽力康復效果，推測這也是越早植入人工耳蝸效果越好的原因。

3.5 小結與展望

鎮靜狀態下，與相應對照組相比，不同年齡段感音聾兒聽覺及語言相關腦區ALFF值降低，視覺腦區、感覺系統相關腦區及默認網絡ALFF值升高，說明耳聾患兒聽覺、語言等相關腦區發生了功能重組，且隨著耳聾持續時間延長，聽覺及語言相關腦區ALFF值升高，推測2歲后進行耳蝸移植，會由于聽覺及語言腦區發生功能重組而影響聽力康復效果。

本研究的主要局限性是樣本量較小，此外，耳蝸植入后對聾兒語言恢復的情況的臨床資料尚未跟進。植入人工耳蝸后對聾兒相關聽覺和語言腦區功能的影響在未來的研究中值得探究。

利益沖突：無。