重型創傷性腦損傷并發持續炎癥-免疫抑制-分解代謝綜合征的危險因素分析

張 明 黃廷欽 馬旭東 宋錦寧 趙君杰 席紅娜 王睿智

創傷性腦損傷(traumatic brain injury，TBI)可影響所有年齡階段的人群，是導致意外死亡和致殘的主要原因，全世界每年約有1000萬人受此影響而導致死亡或致殘[1]。TBI根據意識障礙的持續時間及嚴重程度、記憶障礙及神經系統功能障礙的嚴重程度、影像學(CT及MRI)反映的結構性腦功能改變情況分為3種類型，即輕型、中型及重型[2]。重型TBI可導致患者嚴重意識障礙，較長時間處于昏迷狀態，部分患者需進行氣管插管及呼吸機通氣支持治療，同時長期臥床可能使肺部感染等的發生率明顯升高，進而延長患者住院時間，增加重型TBI患者的病死率，影響患者預后。Rosenthal等[3]在2012年提出持續性炎性反應-免疫抑制-分解代謝綜合征(persistent inflammation immunosuppression catabolism syndrome，PICS)的新概念，系統描述了經歷早期復蘇和器官功能支持后存活患者的臨床綜合征，包括持續炎性反應、免疫抑制及以肌肉分解為特征的營養不良和肌無力。PICS被認為是創傷患者再次出現預后不良的二次始動因素，而重型TBI后是否發生PICS及相關危險因素的報道較少。本研究回顧性分析西安交通大學第二附屬醫院、第一附屬醫院神經外科重癥監護病房(intensive care unit，ICU)及第二附屬醫院重癥醫學科2013年3月～2017年3月收治的103例重型TBI患者的臨床資料，總結了重型TBI并發PICS患者的臨床特征，旨在對其發生的危險因素進行多元回歸分析，以期早期識別危險因素，及時處理高危患者，阻止或逆轉相關的臨床進程，從而改善患者的預后。

資料與方法

1.病例選擇：回顧性分析2013年3月～2017年3月西安交通大學第二附屬醫院、第一附屬醫院神經外科ICU及第二附屬醫院重癥醫學科收治的住院時間>14天的重型TBI患者103例，其中，男性63例，女性40例，患者平均年齡62.1±13.5歲，所有入選患者均符合重型TBI的診斷標準。排除標準：年齡<14歲；合并血液病或正在服用免疫制劑患者；HIV檢測陽性者；住院時間<14天；并發惡性腫瘤者。依據PICS診斷標準，將納入患者分成兩組，即PICS組(43例，重型TBI并發PICS患者)和非PICS組(60例，重型TBI未并發PICS患者) 。

2．診斷標準與治療方法：(1)臨床病例納入標準：符合以下診斷標準1項或1項以上納入本研究。重型TBI診斷標準[4]：①結構性腦成像(CT或MRI)正常或異常，或有廣泛顱骨骨折、腦挫裂傷、腦干損傷或顱內血腫；②意識障礙時間>24h，精神心理狀態改變>24h，創傷后記憶缺失>7天；③傷后第一個24h的GCS評分<9分，或入院時診斷為彌漫性軸索損傷且有嚴重意識障礙的患者；④由兩名經驗豐富的神經外科醫生診斷為重型TBI。PICS診斷標準[5]：①ICU住院天數>14天；②持續的炎性反應：CRP>50μg/dl，視黃醇結合蛋白<10mg/L；③免疫抑制：淋巴細胞計數<0.80×109/L；④分解代謝：血清白蛋白<30g/L，肌酐/身高指數<80%，住院期間體重下降>10%或BMI<18kg/m2。(2)臨床治療方法：103例患者中，59例行手術治療，44例行保守治療。①手術方法：59例患者行顱內血腫清除術，其中33例患者因腦腫脹或顱內壓明顯升高行去骨瓣減壓術，另26例血腫清除后行骨瓣復位，具體手術方式取決于腦腫脹程度、血腫位置;②保守治療：患者入院后給予止血、降顱壓、抑酸、預防癲癇等治療，密切觀察瞳孔及意識變化并定期復查頭顱CT;③根據病情決定是否氣管插管、氣管切開及機械通氣并預防感染。

3.數據采集：從醫院信息系統中查詢并記錄：(1)一般數據：入院時患者的年齡、性別、BMI、淋巴細胞數值、致傷原因、基礎疾病(如同時合并多種疾病，則共同計入該分類組別)、頭顱CT表現、入院時GCS評分。(2)臨床數據：并發癥(ICU住院期間發生，且發生時間在確定診斷前的并發癥計入)，包括急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)、急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)、急性肝損傷(acute liver injury，ALI)、彌散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)、膿毒癥、急性生理學和慢性健康評估(acute physiology and chronic health evaluation，APACHE)Ⅱ評分、是否機械通氣、前白蛋白血清值、CD4+/CD8+比值、是否腸內營養、此次住院期間是否行手術治療、住院天數。所有實驗室指標值及評分的選取為患者診斷為PICS這一時間節點前所監測到的最差值。納入以上指標進行單因素分析。根據單因素分析的結果，選擇其中P<0.05的影響重型TBI并發PICS的臨床因素進入多元Logistic回歸分析，以最終明確重型TBI患者并發PICS的獨立危險因素。

結 果

1.一般臨床資料：PICS組年齡均數明顯高于非PICS組(P<0.05)，兩組患者在致傷原因及罹患基礎疾病、CT表現及入院時GCS評分的組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 重型TBI患者入院時的一般臨床資料比較

2.兩組患者住院期間相關臨床指標的比較：重型TBI患者中PICS組并發ARDS及機械通氣的比例、ICU住院天數較非PICS 組明顯升高(P<0.05)；PICS組CD4+/CD8+比值明顯低于非PICS組(P<0.05)，詳見表2。

表2 兩組患者住院期間相關臨床指標的比較

3.重型TBI并發PICS危險因素的回歸分析：根據單因素分析的結果，選擇其中P<0.05的4個可能影響重型TBI預后的臨床因素根據臨床檢驗標準賦值引入Logistic回歸。最后進入回歸方程的危險因素有4個，即年齡、合并ARDS、機械通氣、CD4+/CD8+比值，是重型TBI患者并發PICS的獨立危險因素(P<0.05)，詳見表3。

表3 重型TBI并發PICS危險因素的Logistic回歸分析

討 論

TBI在我國最常見的原因是交通事故及高處墜落，可導致不同程度TBI的發生，文獻報道中男性患者較女性患者發生率高，且以年齡<75歲為主[5]。隨著TBI嚴重程度的增加，患者預后不良的嚴重并發癥隨之增加[6]。近年來神經危重癥監測、治療技術的更新發展，大多數重型TBI患者經歷早期多器官功能支持治療，能夠從創傷打擊下存活下來，但患者在ICU住院時間延長，同時部分危重患者伴發免疫紊亂、長期消耗、高分解代謝、營養不良等臨床病理生理過程，進而導致病情遷延不愈，反復出現感染及應激，其中部分患者進一步發生多臟器衰竭或膿毒癥、膿毒性休克，甚至導致死亡。因此，重型TBI致殘率和病死率居高不下，給社會和家庭帶來了沉重負擔。重型TBI患者經過治療后，一部分患者病情好轉并逐漸康復，另外一部分危重患者則出現PICS相關綜合征，即營養不良、持續炎性反應及免疫抑制，這類患者長期處于炎癥-免疫抑制-感染的惡性循環中，住院時間延長，臨床預后更差。因此，尋找一些臨床易獲得的敏感臨床指標早期預測重型TBI并發PICS的風險，對于早期識別和妥善處理高危患者顯得尤為重要。

本研究中TBI后PICS組及非PICS組患者性別無明顯差異，因此，在后續危險因素的回歸分析中未能納入性別因素。但動物實驗研究發現，雌性激素雌二醇及孕酮可能具有神經保護作用，通過作用于可生成類固醇的中樞神經系統來減輕創傷后的神經損傷，雌性動物在實驗性TBI后表現出優于雄性動物的結局[7,8]。多數研究認為，男性較女性更易發生TBI，且嚴重程度及可變性高于女性患者，但仍有部分研究報道了相反的結果，認為女性患者較男性患者更易死于頭部外傷[9,10]。值得注意的是，國內有研究認為隨著年齡的升高，患者病情遷延，住院時間延長，認為年齡是導致危重癥患者不良結局的獨立危險因素[11]。本研究中兩組年齡差異經回歸分析發現，組間差異有統計學意義，即年齡越小的患者并發PICS的可能性越低。研究發現，經歷TBI的老年患者的結局較具有相似損傷程度的年輕患者結局更差，其原因可能與隨著年齡增大，多個危險因素的累積效應有關，其中包括合并疾病的累積、體制虛弱、平衡障礙及認知障礙等[12～14]。隨著我國人口老齡化的到來，高齡患者的發病及其機制研究可能是未來的研究重點。

本研究通過單因素分析發現，PICS組與非PICS組患者在年齡、并發ARDS、機械通氣、CD4+/CD8+比值等4個臨床指標組間差異均有統計學意義(P<0.05)。本研究中重型TBI合并ARDS的患者PICS發生率為34%，經多因素Logistic回歸分析發現，重型TBI患者合并ARDS是并發PICS的獨立危險因素。臨床研究發現，TBI后一旦發生重度缺氧，患者遠期結局會變惡化，TBI患者發現有缺氧時，應盡早積極進行氣道管理，保證SaO2在94%以上，以使機體獲得足夠的氧合，避免不良事件的發生。

本研究中PICS 患者行機械通氣治療的比例明顯高于非PICS 患者。研究認為，重型TBI患者并發呼吸衰竭時，需要機械通氣治療以保證機體氧合，同時給予適度鎮靜鎮痛治療，但這些治療帶來不良的影響中包括呼吸機相關肺炎發生。研究顯示，危重患者一旦并發呼吸機相關肺炎，將會使基礎疾病治療失敗、機械通氣時間延長，病死率明顯增加[15]；而在鎮靜鎮痛作用下患者長時間處于制動狀態，容易發生ICU獲得性肌無力，從而導致機械通氣時間及住院時間延長，病死率增加[16]。Levine等[17]研究顯示，重癥患者在控制性機械通氣18h就可發生膈肌廢用性萎縮。機械通氣時間越長，脫機困難越大，從而延長了ICU住院時間。因此，隨著機械通氣時間延長，PICS發生率增加。本研究多因素Logistic回歸分析結果顯示，機械通氣是重型TBI患者并發PICS的獨立危險因素，而膿毒癥并非獨立危險因素。這與最新研究結果類似。Pandya等[18]研究分析了10年1727例年齡<18歲的TBI患者，TBI患者與膿毒癥低發生風險明顯相關，TBI患者氣管插管后發生肺部感染的風險與非TBI患者氣管插管后肺部感染風險比例相當，差異無統計學意義。同時，該研究還發現，發生感染的TBI患者與無感染發生TBI患者的病死率比較差異無統計學意義，發生膿毒癥的TBI患者與無膿毒癥發生TBI患者的病死率比較差異無統計學意義[19]。

本研究發現，PICS組患者較非PICS組患者的營養狀況明顯惡化。究其原因，重型TBI機械通氣患者由于下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸等自主神經調節中樞功能紊亂，機體大量分泌兒茶酚胺、糖皮質激素和胰高血糖素等，代謝率明顯升高，能量消耗增加，出現嚴重營養不良。而前白蛋白水平是重要的營養狀態評估指標，但經多因素Logistic回歸分析發現，前白蛋白值過低并非重型TBI患者并發PICS的獨立危險因素，可能與目前臨床醫生非常重視改善患者的營養狀態、及早給予干預措施等密切相關，應避免此類患者營養狀況進一步惡化[20]。而在正常生理狀態下，T淋巴細胞亞群中CD4+和CD8+處于相對穩定的平衡狀態，因此CD4+/CD8+比值可作為衡量患者免疫狀態的重要指標。重型TBI患者由于中樞功能紊亂，代謝率明顯升高，合并營養不良，可迅速發生免疫功能抑制，其中對細胞免疫的影響較為嚴重，主要表現為CD4+減少，CD4+/CD8+比例失調等[20]。本研究中PICS組CD4+/CD8+比值明顯低于非PICS組(P<0.05)，多元Logistic回歸分析結果提示，CD4+/CD8+比值下降是重型TBI患者并發PICS的獨立危險因素。但其是否是肺部感染或膿毒癥等的獨立危險因素，仍需進一步研究來證實。

綜上所述，多因素Logistic回歸分析顯示年齡、并發ARDS、機械通氣、CD4+/CD8+比值這4個變量進入回歸模型，是重型TBI患者并發PICS的獨立危險因素。臨床上可以根據這些臨床指標對重型TBI患者進行早期綜合評估，早期識別并妥善處理存在這些高危風險因素的患者，從而改善重型TBI患者的預后。但仍需開展多中心、大樣本的對照研究進一步證實本研究結果。