河南農(nóng)村人群血清雄烯二酮水平與糖尿病前期的關(guān)聯(lián)性

劉佐相，章如意，張錦雨，魏丹丹，劉 薛，王重建，毛振興

1)鄭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室 鄭州 450001 2)鄭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)教研室 鄭州 450001

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是由于內(nèi)分泌代謝紊亂引起血糖升高的一類慢性非傳染性疾病，其發(fā)病率逐年增加[1]。糖尿病前期(pre-diabetes mellitus, PDM)是糖耐量正常與糖尿病之間的一種異常代謝狀態(tài)，有較高的心腦血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)[2]。研究[3]顯示，如果不進(jìn)行干預(yù)，PDM在20 a內(nèi)發(fā)展為糖尿病的概率高達(dá)93%。在對糖尿病病因的研究[1]中發(fā)現(xiàn)，激素分泌紊亂在成年期T2DM中起著重要作用。研究[4]顯示，美國男性2型PDM人群體內(nèi)總睪酮含量較低、游離雌二醇含量較高。雄烯二酮作為雄激素的一種，其生物活性僅次于睪酮，它既是體內(nèi)雄性激素合成途徑中睪酮的直接前體，同時也是雌激素的前體，因此它同時與睪酮和雌二醇有關(guān)。本研究旨在探討河南省農(nóng)村地區(qū)人群血清雄烯二酮水平與PDM的關(guān)聯(lián)性，以期為PDM的預(yù)防控制提供科學(xué)依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象所有研究對象均來自河南農(nóng)村隊(duì)列(注冊號：ChiCTR-OOC-15006699)2016年7月至2017年9月的基線人群。按照年齡相差不超過3歲對病例組(PDM組)按1∶1匹配同期參與研究的血糖正常者作為對照組。研究對象的納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡為18～74歲的河南農(nóng)村常住人口。②參與者本人及其家屬對該研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①血清雄烯二酮檢測值缺失者。②調(diào)查期間懷孕的女性。共納入284對研究對象，其中男性226人，女性342人。PDM診斷參照美國糖尿病協(xié)會2010年和WHO 2005年的診斷標(biāo)準(zhǔn)，在非T2DM患者中，6.1 mmol/L≤空腹血糖<7.0 mmol/L或5.7%≤HbA1c<6.5%，排除1型糖尿病、妊娠期糖尿病及其他特殊類型糖尿病者診斷為PDM。

1.2研究對象一般特征的調(diào)查方法通過面對面調(diào)查收集研究對象的相關(guān)資料。調(diào)查內(nèi)容如下：①問卷調(diào)查包括研究對象的人口學(xué)特征(姓名、性別、年齡、婚姻狀況、人均月收入等)、行為相關(guān)因素[飲酒(1 a中飲酒>12次定為飲酒)、吸煙(吸煙持續(xù)或累計(jì)6個月且≥1支/d，并且調(diào)查時仍在吸煙者定為吸煙)、體力活動情況(按照國際體力活動量表分為輕、中和重度)]、糖尿病家族史等。②體格檢查包括身高、體重，并計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(BMI)。

1.3標(biāo)本的采集及生化指標(biāo)的測定空腹至少8 h后，由專業(yè)醫(yī)護(hù)人員抽取研究對象靜脈血10 mL用于生化指標(biāo)檢測與雄烯二酮檢測。采用己糖激酶法測定空腹血糖濃度，采用膽固醇氧化酶法測定甘油三酯(TG)和總膽固醇(TC)濃度，采用過氧化酶清除法測定高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)濃度。

1.4血清雄烯二酮的檢測將250 μL血清分裝至1.5 mL EP管中，存放于-20 ℃冰箱待測。在融化后的血清中加入750 μL乙腈和45 μL內(nèi)標(biāo)，振蕩器振蕩5 min使蛋白充分沉淀，4 ℃、12 000 r/min離心5 min，取上清置于1.5 mL EP管中。使用氮吹儀揮干溶劑與水，再加入50 μL體積分?jǐn)?shù)50%甲醇復(fù)溶，2 000 r/min振蕩5 min，4 ℃、12 000 r/min離心5 min，取上清置于200 μL進(jìn)樣瓶中。采用液相-質(zhì)譜儀聯(lián)用技術(shù)檢測樣品中的激素信號，并在MassLynx軟件中進(jìn)行積分，得到樣品中雄烯二酮水平。

1.5分組以來源隊(duì)列(注冊號：ChiCTR-OOC-15006699)人群中雄烯二酮水平的四分位數(shù)0.9、2.4和4.8 μg/L為分組依據(jù)，將男女群體分別分為Q1、Q2、Q3和Q4組。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用EpiData 3.1建立數(shù)據(jù)庫，采用SPSS 21.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。對照組和PDM組基本特征的比較采用χ2檢驗(yàn)、精確概率法或兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)；血清雄烯二酮水平呈非正態(tài)分布，用中位數(shù)(上、下四分位數(shù))表示，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；采用條件logistic回歸分析雄烯二酮水平與PDM的關(guān)聯(lián)性。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1對照組和PDM組基本特征的比較結(jié)果見表1。由表1可知，在男性研究對象中，PDM組BMI、TC和LDL-C均高于對照組；在女性研究對象中，PDM組飲酒率低于對照組，TC和LDL-C高于對照組。

表1 對照組和PDM組基本特征的比較

*：精確概率法；#：校正χ2檢驗(yàn)

2.2男性人群中雄烯二酮水平與PDM風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性分析按照不調(diào)整混雜因素(模型1)，僅調(diào)整人口學(xué)特征、生活行為方式、家族史(模型2)，以及調(diào)整人口學(xué)特征、生活行為方式、家族史和相關(guān)血清生化指標(biāo)[模型3；由于TC、TG、HDL-C、LDL-C間存在共線性(方差膨脹因子=92.841)，所以模型中僅納入LDL-C]建立3個模型分別進(jìn)行分析。結(jié)果見表2。男性Q4組人群PDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低于Q1組。

表2 男性人群中血清雄烯二酮水平與PDM的關(guān)聯(lián)性

2.3女性人群中雄烯二酮水平與PDM風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性分析結(jié)果見表3。女性Q2、Q3、Q4組人群PDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均高于Q1組。

表3 女性人群中血清雄烯二酮水平與PDM的關(guān)聯(lián)性

3 討論

2010年中國PDM的發(fā)生率高達(dá)15.5%[5]，PDM患者作為T2DM的高危人群，其T2DM年轉(zhuǎn)化率可達(dá)到10%[6]。但是PDM患者的糖代謝損傷是可逆的，有研究[7]表明，PDM患者通過臨床干預(yù)，8個月后的糖耐量受損逆轉(zhuǎn)率可達(dá)88.57%，遠(yuǎn)高于對照組的2.86%，因此尋找PDM發(fā)生的相關(guān)因素對T2DM的預(yù)防有著重要意義。目前在國外已經(jīng)有臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示睪酮替代治療可以改善體內(nèi)睪酮減少合并T2DM患者的血脂和血糖水平[8-9]。

本研究結(jié)果顯示，調(diào)整多種混雜因素前后，男性體內(nèi)高水平雄烯二酮可降低PDM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。而在女性中，Q2、Q3、Q4組的PDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均較Q1組高。因此，在不同性別人群中血清雄烯二酮水平與PDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存在較大的差異。目前尚缺乏男性群體中雄烯二酮與T2DM的相關(guān)性研究。但是有研究[10]發(fā)現(xiàn)，多囊卵巢綜合征患者體內(nèi)雄烯二酮水平顯著增高，同時多囊卵巢綜合征患者胰島素抵抗發(fā)生率在60%以上，其中糖耐量受損的患者比例達(dá)31%～35%，T2DM患病率達(dá)8%～10%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于同年齡段女性。同樣，在另一項(xiàng)相關(guān)研究[11]中，多囊卵巢綜合征患者胰島素抵抗發(fā)生率高達(dá)67.78%。以上研究均表明，在女性人群中高雄烯二酮水平可能會引起機(jī)體胰島素抵抗，進(jìn)而發(fā)展為PDM。

雄激素可以通過調(diào)控肝臟和脂肪組織中的多種糖代謝關(guān)鍵酶和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白來調(diào)整體內(nèi)血糖狀態(tài)。動物實(shí)驗(yàn)[12]表明，補(bǔ)充外源性雄激素可顯著降低T2DM小鼠肝臟內(nèi)的磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶水平，減少內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生，從而降低空腹血糖，維持糖穩(wěn)態(tài)。雄激素還可以增加小鼠皮下脂肪細(xì)胞表面的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4以及細(xì)胞內(nèi)的磷酸果糖激酶和己糖激酶，從而增加脂肪細(xì)胞的糖酵解[13]，以維持體內(nèi)糖穩(wěn)態(tài)。有實(shí)驗(yàn)[14-15]證明雄激素可以降低人脂肪細(xì)胞內(nèi)硬脂酰輔酶A去飽和酶1的活性和增加脂蛋白脂酶的活性，從而降低血脂，調(diào)控脂肪代謝，維持脂穩(wěn)態(tài)。

綜上所述，雄烯二酮與河南農(nóng)村人群PDM的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)性，且具有性別差異。但是由于研究對象欠缺地域與種族的廣泛性，因此研究結(jié)果具有局限性，之后應(yīng)擴(kuò)大研究人群的范圍使結(jié)果更加嚴(yán)密可信。同時由于體內(nèi)激素調(diào)節(jié)存在網(wǎng)絡(luò)交叉，不同激素之間可相互影響，T2DM的胰島素抵抗可能與多種激素有關(guān)，故只用單一的雄烯二酮不能完全解釋胰島素抵抗的發(fā)生以及不同性別中結(jié)果的差異性，在以后的研究中應(yīng)該盡量消除其他激素水平差異，從而明確雄烯二酮水平對PDM的影響。