慢性乙型肝炎合并肌酸激酶升高的相關因素及其轉歸

孫海榮 張天挺 賈莉莉

慢性乙型肝炎(CHB)在我國患病率較高，目前治療該病的藥物包括替比夫定、拉米夫定、恩替卡韋等[1]。替比夫定抗病毒效果顯著，耐藥率低，對HBV復制具有抑制作用。然而，近年來有研究發現在替比夫定治療過程中，部分患者出現肌酸激酶(CK)升高現象，不利于改善預后[2]。因此，臨床亟需明確CHB患者CK增高的危險因素，為疾病治療提供依據。本次研究選取102例采用抗病毒治療的CHB患者為研究對象，旨在分析CHB并CK升高的相關因素與轉歸情況，現報道如下。

資料與方法

一、一般資料

選取我院2014年2月—2017年2月收治的CHB患者102例，其中男57例，女45例，年齡32～75歲，平均(58.63±16.82)歲；病程2～8年，平均(5.42±2.17)年；體質指數18～26 kg/m2，平均(23.16±2.15)kg/m2；吸煙史：有，28例、無，74例；飲酒史：有，32例、無，70例；肝性腦病：有，13例、無，89例；乙型肝炎肝硬化代償期：有，30例、無，72例；聯合抗病毒治療：有，41例、無，61例；劇烈運動：有，16例、無，86例；乙型肝炎家族史：有，12例、無，90例；腹部手術史：有，18例、無，84例；自發性腹膜炎：有，13例、無，89例；腹水：有，18例、無，84例。研究方案經本院倫理委員會通過。

二、納入與排除標準

(一)納入標準 (1)參考中華醫學會肝病學分會制定的《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》進行診斷[3]，臨床診斷明確；(2)年齡≥18歲；(3)抗病毒治療≥6個月；(4)臨床資料完整；(5)知情同意。

(二)排除標準 (1)肝衰竭；(2)原發性肝癌；(3)合并艾滋病病毒(HIV)、甲型肝炎病毒(HAV)等病毒感染；(4)心、肺、腎等嚴重損害；(5)既往有神經肌肉、甲狀腺病史；(6)酒精性肝病；(7)藥物性肝病。

三、方法

收集所有患者的臨床資料，包括性別、年齡、病程、體質指數、乙型肝炎肝硬化代償期、聯合抗病毒治療、吸煙史、飲酒史、劇烈運動、乙型肝炎家族史、腹部手術史、肝性腦病、自發性腹膜炎、腹水、抗病毒藥物類型。記錄患者抗病毒治療期間CK增高發生率，分析CK增高與臨床特征的關系。利用logistic回歸模型對各變量進行量化賦值，分析CHB并CK增高的危險因素。隨訪12個月，分析患者隨訪期間轉歸情況。CK增高評價[4]：根據其增高程度分成0～4個等級，CK<1ULN為0級，CK在1ULN～3ULN間為1級，CK在3ULN～7ULN間為2級，CK在7ULN～10ULN間為3級，CK≥10ULN為4級，以3～4級視為CK增高。

四、統計學方法

采用SPSS 21.0統計軟件分析、處理患者的臨床資料，計數資料用%表示，采用χ2檢驗，利用logistic回歸模型分析CHB并CK增高的危險因素。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、102例CHB患者CK增高發生率

在102例CHB患者中，有43例CK增高，占42.16%，59例未增高，占57.84%。在43例CK增高患者中，3級19例(44.19%)，4級24例(55.81%)。

二、CK增高與臨床特征的關系

CK增高組乙型肝炎肝硬化代償期、劇烈運動、替比夫定治療占比分別為41.86%、25.58%、30.23%，高于CK未增高組的20.34%、8.47%、6.78%，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

三、CHB患者CK增高的危險因素分析

采用logistic回歸模型對各變量進行量化賦值，結果顯示，乙型肝炎肝硬化代償期、劇烈運動、抗病毒藥物(替比夫定)是CHB患者CK增高的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

表1 CK增高與臨床特征的關系(例數，%)

續表1

表2 CHB患者CK增高的危險因素分析

四、CHB并CK增高患者轉歸情況分析

經過12個月的隨訪，發現在43例CK增高患者中，有4例發生肌病，經股四頭肌肉活組織檢查提示存在肌纖維變，并伴有局部炎癥，考慮可能與抗病毒治療相關。經診斷后停止給藥，并采用輔酶Q10進行干預，在停止抗病毒治療1周后，肌痛癥狀徹底緩解，停藥30 d后，雙下肢無力癥狀徹底緩解，CK達正常范圍。其余39例患者更換抗病毒治療藥物后，CK均恢復至正常范圍，未見肌力改變。

討 論

本研究發現，在102例CHB患者中，CK增高發生率為42.16%，提示CK增高在CHB患者抗病毒治療過程中比較常見。CK在腦組織、心肌組織、骨骼肌中均存在，一旦CK增高，則表明出現肌肉損傷，臨床通常將其作為評估肌肉疾病的重要指標，如橫紋肌溶解、肌炎等均可通過CK增高反映出來。目前，醫學研究中關于CHB患者CK增高的機制尚未徹底明確，但認為可能與線粒體毒性存在關聯[5]。有學者針對肌病患者進行神經組織檢查，提示其存在線粒體DNA丟失，這表明線粒體功能障礙與肌病發生有關[6]。

通過分析CK增高與臨床特征的關系，提示CK增高組的乙型肝炎肝硬化代償期、劇烈運動占比高于CK未增高組。乙型肝炎肝硬化代償期無明顯特異性表現，患者可能出現疲倦、乏力、體力下降、消化不良、便秘等癥狀。研究表明，肝硬化可導致心肌β腎上腺受體功能削弱，心肌鈣內流減少，上述病變會引起患者心臟結構、功能改變，心肌順應性降低，甚至引起傳導功能障礙，誘發肝性心肌病[7]。此外，乙型肝炎肝硬化患者因受肝炎病毒、高膽紅素血癥、電解質紊亂等影響，導致心肌損害加重，血清CK水平增高[8]。這為本研究結論提供了理論支持，也進一步提示乙型肝炎肝硬化代償期是CHB患者CK增高的危險因素。

通常而言，CK在血清中的濃度并不高，然而在劇烈運動之后，CK可于體液內重新分布，引起改變。運動導致淋巴液回流入血加快，促使CK從組織液進入血液中，致血清CK增高，除此之外，劇烈運動可導致細胞腫脹，增加膜孔間隙，致使細胞中的CK溢出細胞外，引起CK增高[9]。另有研究發現在運動達1 h后，血清CK有所增加，但并不明顯，在運動時間達16～24 h后，血清CK達峰值，機體能力消耗越多，肌細胞受損程度越重，細胞膜通透性增加，從而增加了CK分泌量，CK分泌后可通過腦組織、心肌、骨骼肌等組織釋放，導致其在血清內水平增高[10]。因此，劇烈運動也與CHB患者CK增高相關。本研究發現，43例CK增高患者在隨訪期間內轉歸情況良好，針對肌病患者在停藥的同時進行對癥處理，而其余患者更換抗病毒藥物后CK均恢復至正常范圍，總體轉歸較理想。此外本研究發現，采用替比夫定抗病毒方案治療的患者CK增高發生率較高，這可能是由于線粒體胸苷激酶磷酸化在體內長時間蓄積，引起線粒體氧化應激，導致線粒體受損，促使CK增高。因此，臨床醫師需根據患者具體病情制定針對性抗病毒方案，若已出現CK增高，需及時更換藥物。

綜上，本次研究證實，CHB患者CK增高與乙型肝炎肝硬化代償期、劇烈運動存在密切關聯，為了改善患者的轉歸情況，臨床必須及時對CK增高進行診斷，并更換治療藥物，或給予對癥處理。本研究因受病例納入時間、研究經費等影響，導致病例數較少，日后研究將擴大樣本量進一步證實。