中晚期原發性肝癌TACE治療中雷替曲塞與5-FU聯合吡柔比星臨床療效觀察

逄曉雷 紀民 段煜 孫亭山 趙旭

原發性肝癌(primarylivercancer,PLC,簡稱肝癌)是常見的消化道腫瘤之一，在中國的發病率極高，其發病率占全球約55%[1]。對于肝癌的治療首選外科手術，但因臨床癥狀出現晚，發現時多為中、晚期，已經錯過手術機會，介入治療成為主要替代治療方式。而介入治療中尤以介入化療栓塞術成為優選，有學者認為肝動脈灌注化療增加了腫瘤區域化療藥物濃度及攜帶化療藥物的碘油可對瘤體起到持續殺滅作用[2-3]。從近期療效來說，TACE的縮瘤效果明顯，但因殘留腫瘤會分泌腫瘤血管生長因子誘發腫瘤局部復發及遠處轉移，因此探索有效的化療藥物非常必要。

資料與方法

一、研究對象

隨機選取大連市第六人民醫院2014年1月至2017年6月不可切除的原發性中晚期肝癌接受肝動脈灌注化療病例254例。其中雷替曲塞組98例，5-FU組156例。以上病例影像學診斷明確，均有B超、CT/MRI檢查支持。其中甲胎蛋白(AFP)陰性者72例，AFP<400 μg/L者120例，AFP>400 μg/L者62例。254例病例均行介入下肝動脈灌注化療(TAI)并行肝動脈栓塞術(TAE)，研究組為雷替曲塞聯合吡柔比星治療方案。對照組為5-FU聯合吡柔比星治療方案。每4周為1個治療周期，共進行2～6周期。研究前比較兩組患者年齡、性別、腫瘤大小及肝臟功能差異無統計學意義(P均>0.05)。

二、入選標準

(1)無任何抗腫瘤治療史;(2)影像診斷支持原發性肝癌;(3)預計生存期大于3個月;(4)KPS評分大于70分;(5)每份病例均量化指標(影像提示腫瘤大?。换炋崾局委熐昂蟾喂δ芗癆FP等血液分析) (6)無嚴重并發癥;(7)排查黃疸病例;(8)肝功僅限Child A或B級。

三、操作方法及步驟

(一)研究組采用Seldinger技術經右股動脈穿刺置管，選擇性至腸系膜上動脈行延時造影，觀察門靜脈有無狹窄、阻塞及栓子，決定能否行肝動脈灌注化療及栓塞治療。超選擇插管至腫瘤供血動脈及分支處造影，再次確認腫瘤大小、位置、數目，依據著色程度選擇供血動脈緩慢注藥，并對有著色區腫瘤進行碘油栓塞，觀察沉積程度。用藥劑量為：雷替曲塞3 mg/m2、吡柔比星7～20 mg/m2。

(二)對照組方法同上，用藥劑量為： 5-FU 500 mg/m2；吡柔比星7～20 mg/m2。

(三)所有病例術后4周復查CT，觀察腫瘤變化決定是否需繼續行續貫治療。研究組共計治療372次，對照組為547次，平均每位患者需行約3.1次治療。

四、治療評價

依據mRECIST評價標準，按完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)評價治療效果。術后按時復查CT，觀察腫瘤變化、有效率(RR)、疾病控制率(DCR)、疾病進展時間及1、2年生存率，RR = CR + PR，DCR = CR + PR + SD。觀察兩組治療效果及對肝功能的影響。

五、統計方法

應用SPSS 18軟件進行統計分析：計數資料用率表示，組間采用χ2檢驗;計量資料采用t檢驗，以P<0.05有統計學意義。

結 果

一、 臨床療效

研究組RR是51%， DCR是 86%較對照組RR 23.08%， DCR 61.54%有優勢，差異有統計學意義(P<0.05) ( 表 1) 。研究組的中位疾病進展時間為 13.6個月，對照組為8.1 個月，差異有統計學意義(t=5.316，P=0.00)。研究組的 1、2年生存率分別為86.3%、61.2%; 較對照組的64.70%、38.1%，差異有統計學意義 (χ2值分別為4.346、4.053，P值分別為0.037、0.041)。

二、肝功能評價 兩組治療后及治療后1月的AFP、 白蛋白、ALT、谷草轉氨酶、膽紅素、膽堿酯酶水平的比較，差異有統計學意義 (P值均<0.05) ( 表2)

討 論

雷替曲塞是一種通過抑制特異性胸腺苷酸合成酶(TS)達到抗癌目的的TS抑制劑[4]，因其半衰期較長(約120 d)，抗腫瘤效果效果更穩定、持久[5]。與同屬TS抑制劑的氟尿嘧啶(5-Fu)無交叉耐藥性，且抗腫瘤更具優勢，有效血藥濃度更長，心臟毒性及不良反應更小[6]。已成為5-FU耐藥、心臟射血功能降低患者的替代藥物。更有國內外研究證實[7]，雷替曲塞單藥治療惡性腫瘤在毒性小、活性高、不良反應小方面較氟尿嘧啶/甲酰四氫葉酸(5-FU/LV)更具優勢，在使用上更被臨床醫患所接受。而針對肝癌治療方面經動脈灌注雷替曲塞治療原發性肝癌及轉移性肝癌國內外均有報道，結果顯示，經動脈灌注雷替曲塞是安全且有效的，術后不良反應小[8-10]。

本研究結果顯示雷替曲塞聯合吡柔比星組較5-FU聯合吡柔比星組在RR、DCR治療評價上均有優勢，差異有統計學意義(P值均<0.05); 研究組的中位疾病進展時間和1、2年生存率較對照組也有優勢，差異有統計學意義(P均<0.05);治療后1月復查結果，研究組的AFP、白蛋白、轉氨酶、膽紅素指標下降程度均較對照組有優勢，差異均有統計學意義(P均<0.05)；治療后腫瘤標志物數值明顯下降，肝功能好轉，表明抗腫瘤治療有效。但兩組膽堿酯酶的結果差異無統計學意義(P均>0.05)，原因可能與患者多數有慢性肝病基礎，肝儲備能量本身易受多因素影響，有待于多因素分析進一步驗證。

綜上數據得出：對于中、晚期肝癌，肝動脈灌注化療栓塞治療，雷替曲塞研究組較5-Fu組更具優勢，值得在臨床上推廣應用。對原發性肝癌的治療效果、疾病進展及生存率有顯著優勢，同時對維持穩定肝功能，提高生存質量是理想的可選藥物。

表1 兩組治療方案臨床療效的比較[例(%)]

注：與對照組比較，χ2值分別為7.164、7.975，P值分別為P<0.0073、P<0.0046

表2 兩組治療方案化療栓塞術后1月AFP、白蛋白、ALT、AST、TBil及CHE下降情況比較[例(%)]