非酒精性脂肪性肝病與乳腺癌的相關(guān)性研究

張明芳 郝凱峰 仲廣生 陳秀春

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是最常見的慢性肝病之一，通常情況下NAFLD的預(yù)后良好，但它可能進展為非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化、肝硬化甚至肝細胞癌[1]。NAFLD與胰島素抵抗、代謝綜合征和腹部肥胖密切相關(guān)。此外，越來越多的研究表明，NAFLD是一種具有肝外并發(fā)癥的多系統(tǒng)疾病，如心血管疾病、慢性腎臟疾病、肺功能不全和肝外惡性腫瘤等[2-3]。NAFLD與性別、激素狀況等因素也密切相關(guān)，雌激素缺乏或卵巢衰老與嚴重的肝臟脂肪變性或纖維化有關(guān)。最近的一項meta分析表明，代謝綜合征與乳腺癌的發(fā)生風險增加有關(guān)[4]。通常地，肥胖也被認為是乳腺癌的危險因素之一。提示這兩種疾病之間可能存在發(fā)病機制上的聯(lián)系[5]。本研究對符合納入標準的患者進行回顧性分析，旨在探討NAFLD與乳腺癌之間的關(guān)系。

資料與方法

一、研究方法

對2010年1月至2018年12月期間河南平煤神馬醫(yī)療集團總醫(yī)院收治的患者資料進行回顧性分析。首先選擇的患者為經(jīng)病理證實為原發(fā)性乳腺癌，納入要求包括：入院后彩超檢查項目包括乳房及肝臟部位；無慢性肝病的潛在病因如病毒性乙型肝炎、病毒性丙型肝炎、酒精性肝炎等；無正在或既往口服引起脂肪肝的藥物如三苯氧胺、甲氨蝶呤、胺碘酮等；病歷資料完整。對符合要求的乳腺癌患者納入試驗組。隨機選取同時期非乳腺癌的患者，納入要求包括入院后彩超檢查項目包括乳房及肝臟部位；入院后乳房相關(guān)檢查如彩超、鉬靶等無陽性發(fā)現(xiàn)；無慢性肝病的潛在病因如病毒性乙型肝炎、病毒性丙型肝炎、酒精性肝炎等；無正在或既往口服引起脂肪肝的藥物如三苯氧胺、甲氨蝶呤、胺碘酮等；病歷資料完整。對符合要求的無乳腺癌患者納入對照組。

研究的目的是比較NAFLD與乳腺癌之間的關(guān)系，考慮到男性乳腺癌與女性乳腺癌具有不同的生物學特性，因此試驗組及對照組均未納入男性患者。本次研究通過本院倫理委員會審批，研究的設(shè)計為回顧性分析，所以無相關(guān)知情同意書。

二、臨床資料搜集

研究回顧的病歷資料主要包括以下幾個方面：病史回顧、實驗室檢查及影像學檢查。病史回顧的內(nèi)容需包含年齡、身高、體質(zhì)量、初潮年齡、婚育情況、月經(jīng)狀態(tài)、疾病(惡性腫瘤)家族及個人史、肝病史、高血壓、糖尿病及過量飲酒史等。實驗室檢查包括AST、ALT、甘油三酯、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)等。檢驗項目需在入院后次日空腹情況進行采集的，且采集的時間都在同一天進行，在經(jīng)過12 h的通宵禁食后，在上午10點前采集所有受試者的血液樣本。所有的實驗室測試都是在同一天進行的，使用的是標準的實驗室檢測方法。

考慮到肝臟組織學NAFLD診斷較難獲取，本次研究在患者納入的過程中排除過量酒精攝入、肝病史(如病毒性肝炎、藥物性肝炎、自身免疫性肝炎等可致彌漫性脂肪肝等疾病)等情況后，通過肝臟超聲檢查來明確NAFLD診斷。超聲檢查是由我院經(jīng)驗豐富的超聲科醫(yī)生進行的，診斷超聲設(shè)備包括西門子公司Acuson S 2 000TM超聲診斷系統(tǒng)、GE公司LOGIQ E9超聲診斷系統(tǒng)及菲利普公司iU22超聲診斷系統(tǒng)等。NAFLD評價標準包括肝臟回聲彌漫增強，肝腎實質(zhì)回聲對比明顯；回聲逐漸衰減；肝內(nèi)血管顯示模糊[6]。

三、統(tǒng)計學分析

結(jié) 果

一、兩組中的一般臨床資料的比較

共有300例患者納入到試驗組，隨機選取同時間段300例非乳腺癌患者納入對照組。表1列舉所有患者的一般臨床資料，在與對照組比較后，發(fā)現(xiàn)以下因素與乳腺癌呈顯著相關(guān)(P<0.05)：NAFLD、初潮年齡小、伴有乳腺癌家族史，其余一般臨床資料兩組之間無明顯差異(P>0.05)。

二、兩組按肥胖狀態(tài)的一般臨床資料比較

根據(jù)肥胖狀態(tài)(BMI=25 kg/m2)將納入患者分為非肥胖組(n=484)及肥胖組(n=116), 表2顯示的是根據(jù)肥胖狀態(tài)分層后試驗組及對照組一般臨床資料的比較結(jié)果。單因素分析表明，在非肥胖組中，NAFLD、初潮年齡和乳腺癌家族史與乳腺癌發(fā)生相關(guān)(P<0.05)；而在肥胖組中，高血壓、BMI、甘油三酯、NAFLD、初潮年齡及乳腺癌家族史與乳腺癌有關(guān)(P<0.05)。

表1 兩組中的一般臨床資料的比較

三、乳腺癌危險因素分析

由表1及表2可知，NAFLD、初潮年齡、乳腺癌家族史與乳腺癌的發(fā)生密切相關(guān)，將所有患者以BMI=25 kg/m2為臨界值分為肥胖組及非肥胖組后，對上述三個因素進行多因素logistic回歸分析，結(jié)果提示無論在肥胖組還是在非肥胖組，傳統(tǒng)乳腺癌危險因素(初潮年齡、乳腺癌家族史)均與乳腺癌顯著相關(guān)(P<0.05)，在非肥胖組中NAFLD與乳腺癌顯著相關(guān)(OR=3.04，P<0.05)，而肥胖組中NAFLD與乳腺癌無明顯相關(guān)(P=0.16)。

表2 兩組按肥胖狀態(tài)的一般臨床資料比較

討 論

本次研究評估了NAFLD與乳腺癌之間的關(guān)系，主要研究結(jié)果如下：首先，在這項病例對照研究中，NAFLD與乳腺癌顯著相關(guān)，它是乳腺癌發(fā)生的獨立危險因素。其次，非肥胖的患者中NAFLD與乳腺癌的發(fā)生率存在關(guān)聯(lián)，而肥胖患者NAFLD與乳腺癌之間無明顯關(guān)系。

最近有許多文獻報道了代謝綜合征、糖尿病或肥胖與乳腺癌之間的關(guān)系[7]，然而，很少有研究報道NAFLD與乳腺癌的關(guān)系。一項以色列學者的病例對照研究結(jié)果顯示NAFLD與乳腺癌之間存在關(guān)聯(lián)[8]，但這項研究納入的樣本量較小，僅為73例。另外一項由韓國學者發(fā)表的隊列研究也顯示了NAFLD與乳腺癌的發(fā)病率之間存在關(guān)聯(lián)。然而，這項研究的重點是一般的癌癥(包含乳腺癌)發(fā)病率，因此，包括月經(jīng)狀態(tài)、初潮年齡等常規(guī)乳腺癌危險因素等細節(jié)并未在研究中的模型中進行調(diào)整，所有得出的結(jié)論值得商榷[9]。本次為一項較大規(guī)模的病例對照研究，研究結(jié)果證實了上面兩項文獻報道的結(jié)論，除了月經(jīng)狀態(tài)、初潮年齡是乳腺癌發(fā)生的獨立危險因素外，NAFLD也可視為一種乳腺癌獨立的危險因素。

本次研究另一項有趣的發(fā)現(xiàn)是肥胖和NAFLD在乳腺癌中的相關(guān)影響：在非肥胖組的患者中發(fā)現(xiàn)NAFLD與乳腺癌的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)，但在肥胖組的患者發(fā)現(xiàn)NAFLD與乳腺癌無關(guān)，且肥胖組中乳腺癌患者及非乳腺癌患者的月經(jīng)狀態(tài)、初潮年齡及乳腺癌家族史之間均無明顯差異，這個結(jié)果可信的解釋是在肥胖的人群中，肥胖因素壓倒了其他所有的乳腺癌危險因素，至少可以說明其意義類似于或大于傳統(tǒng)乳腺癌危險因素，如乳腺癌家族史、初潮年齡較早等。因此，肥胖患者的NAFLD可能只對乳腺癌的發(fā)展產(chǎn)生較小的額外影響，因為肥胖本身在乳腺癌的發(fā)生中就起著重要的作用。而對于非肥胖的人群來說，乳腺癌患者中NAFLD患病率高于無乳腺癌的患者，因此，針對非肥胖型的NAFLD患者需要警惕乳腺癌發(fā)生的潛在風險。