乙型肝炎病毒感染對妊娠期肝內膽汁淤積癥患者妊娠結局的影響

吳燕玉 陳紅敏 徐秋霞

據(jù)報道，國外妊娠期肝內膽汁淤積癥(Intrahepatic cholestasisof pregnancy，ICP)發(fā)病率為1.5%，而國內高達4%左右，與種族、性激素水平、飲食等有關，會增加母嬰并發(fā)癥(如死胎、產后出血等)[1]。有報道認為乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)感染影響本病預后，伴HBV感染會增加內源性激素分泌，誘發(fā)肝損傷，影響母嬰結局，但現(xiàn)階段關于此方面的報道尚存在爭議[2]。基于此，本文主要納入149例ICP患者，旨在明確患者預后與HBV感染的相關性，報道如下。

資料與方法

一、 一般資料

納入2016年10月至2018年10月于我院收治的149例ICP患者為對象，獲我院醫(yī)學倫理委員會批準。納入標準：①參考《妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南(2015)》[3]中ICP診斷標準，孕中晚期臨床癥狀多表現(xiàn)為黃疸、瘙癢等；實驗室檢測示天門冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶上升，為正常的2～10倍；膽紅素上升，但≤170 μmol/L(10 mg/dL)，纖維蛋白原等指標正常，總膽汁酸≥10 μmol/L；產后肝功能正常，黃疸、瘙癢等癥狀消退；②年齡>18歲，首次發(fā)病，單胎妊娠；③孕周30～34周；④知情同意。排除標準：①合并嚴重心腦血管及泌尿、循環(huán)等系統(tǒng)疾?。虎诎樽陨砻庖咝愿尾?；③孕早期存在保胎、先兆流產等病史，或精神疾病史；④伴重疊甲、戊、丙型肝炎病毒，或其他感染性疾病；⑤伴妊娠期腎臟疾病、肝膽疾病等并發(fā)癥引起黃疸所致者；⑥伴皮膚濕冷、皮炎、過敏等皮膚?。虎吆喜⑷焉锲诟哐獕杭膊?、糖尿病、血液病。按照是否合并HBV感染，將所有患者分為觀察組(ICP合并HBV感染，46例)和對照組(ICP，103例)，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

二、方法

(一)研究方法 統(tǒng)計患者臨床資料(新生兒體質量、Apgar評分、妊娠結局等)，記錄分娩前及分娩1周后肝功能變化狀況。妊娠結局：參照《諸福棠實用兒科學(第7版)》[4]中相關標準：①早產：妊娠≥28周且<37周間分娩；②新生兒窒息：按Apgar評分，包括重度窒息(0～3分)、輕度窒息(4～7分)：③低體質量兒：體質量<2 500 g；④妊娠期高血壓疾?。喊愿哐獕?、子癇前期、妊娠期高血壓、子癇、慢性高血壓合并子癇前期；⑤產后出血：分娩1 d陰道流血量大于500 mL。

(二)肝功能檢測 分娩前及分娩1周后，以一次性真空采血管，取肘靜脈血3～5 mL，室溫22 ℃下留置0.5 h后離心處理，待上層血清收集后置入-20 ℃條件下備測。以Olympus AU400型全自動生化分析儀(日本奧林巴斯公司)及配套試劑，行天門冬氨酸氨基轉移酶、總膽紅素、直接膽紅素、丙氨酸氨基轉移酶、甘膽酸檢測。

三、觀察指標

分析兩組ICP發(fā)病及分娩時間、肝功能變化及妊娠結局。

四、 統(tǒng)計學方法

結 果

一、 兩組ICP發(fā)病及分娩時間比較

與對照組相比，觀察組ICP發(fā)病時間、分娩時間明顯較短，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組ICP發(fā)病及分娩時間標比較(±s)

二、 兩組肝功能指標比較

相較于對照組，觀察組分娩前及分娩1周后丙氨酸氨基轉移酶、甘膽酸、天門冬氨酸氨基轉移酶、總膽紅素、直接膽紅素均顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

三、兩組妊娠結局比較

觀察組早產、妊娠期高血壓、產后出血、剖宮產發(fā)生率均顯著高于對照組(P<0.05)，其他指標較對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

表1 兩組患者一般資料比較[(±s)，n(%)]

表3 兩組肝功能指標比較(±s)

表4 兩組妊娠結局比較[n(%)]

四、兩組新生兒體質量及Apgar評分比較

觀察組新生兒體質量、Apgar評分較對照組比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組新生兒體質量及Apgar評分比較(±s)

討 論

ICP屬高危妊娠，誘因復雜，涉及遺傳、環(huán)境、免疫、孕婦性激素水平等方面。近幾年，有資料顯示，該病與HBV感染具有一定的相關性，即HBV感染孕婦ICP發(fā)生率較非HBV感染孕婦高[5]。一旦發(fā)病，會刺激內源性激素大量分泌，增加患者肝臟負擔，導致膽汁排泄功能受到影響，最終誘發(fā)膽汁淤積癥；而一旦合并HBV感染，易引起病毒復制，增加肝細胞受損程度，促使膽汁淤積程度進一步加重?？梢?，ICP與HBV感染存在相互作用，共同作用于妊娠結局。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組ICP發(fā)病時間、分娩時間較對照組早，證實與單純ICP比較，ICP合并HBV感染者ICP發(fā)病時間、分娩時間明顯提前，說明HBV感染與ICP發(fā)病有關。董青青等[6]通過回顧性分析8 225例孕婦病歷資料，發(fā)現(xiàn)8 225例孕婦中ICP發(fā)生率為1.4%，而HBV陽性組ICP發(fā)生率高達3.2%，證實HBV感染與ICP患病密切相關。HBV感染則屬嗜肝細胞病毒，多于肝細胞內存在，病毒會改變肝細胞免疫原性，引起機體自身免疫反應，導致正常肝細胞被攻擊，通常HBV感染者僅10%肝細胞正常。筆者認為，HBV感染會導致肝細胞壞死及膽管上皮細胞腫脹，干擾膽汁分泌、排泄，形成膽汁潴留，導致ICP發(fā)病提前，病情更重，影響分娩時間。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組分娩前及分娩1周后丙氨酸氨基轉移酶、甘膽酸、天門冬氨酸氨基轉移酶、總膽紅素、直接膽紅素均明顯高于對照組，證實HBV感染會加重ICP患者肝功能損害程度。張麗娟等[7]也認為ICP患者合并HBV感染會促使期肝功能損害進一步加重。而ICP患者肝功能受損程度往往與病情嚴重程度有關，多因孕期會分泌大量激素，經肝臟代謝，而胎兒代謝也通過母體肝臟完成，上述因素均會加重母體肝臟負擔；而HBV感染會促使肝細胞壞死，導致機體出現(xiàn)炎癥性反應，且患者呈高新陳代謝率狀態(tài)，大量營養(yǎng)物質被消耗，病毒復制，則進一步加重肝功能損傷。

另外，本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組早產、妊娠期高血壓、產后出血、剖宮產發(fā)生率均明顯高于對照組，證實與單純ICP比較，ICP合并HBV感染者早產、妊娠期高血壓、產后出血、剖宮產發(fā)生率明顯增高，這與高翔等[8]研究結論相似。ICP患者往往存在自發(fā)性早產，多因其類固醇激素代謝增加了體內雌二醇含量，導致子宮平滑肌對縮宮素的敏感性增加，而基于膽汁酸作用下前列腺素釋放增加，引起宮縮，最終出現(xiàn)早產；而HBV感染會刺激ICP患者妊娠期大量雌激素在肝臟的代謝，導致雌激素分泌過多，子宮對內源性催產素敏感性增加，再加上肝損害加重情況下影響胎盤正常供血，導致胎兒供血供氧不足，最終誘發(fā)早產。而一旦出現(xiàn)ICP，患者機體內脂溶性維生素K吸收明顯減少，往往存在凝血功能異常情況，產后出血發(fā)生率明顯增加；而HBV感染會干擾患者肝臟凝血因子合成，增加產后出血可能。另外，HBV感染會引起胎盤血管病變，導致血管管腔狹窄，進一步增大了血管外周阻力，促使血管通透性增加，引起血壓升高、血液濃縮、水腫，最終會誘發(fā)妊娠期高血壓疾病?？紤]到合并HBV感染者母嬰并發(fā)癥(如新生兒窒息、妊娠期高血壓疾病等)發(fā)生風險較高，因此臨床醫(yī)生往往通過改變分娩方式避免上述并發(fā)癥的發(fā)生，導致合并HBV感染者剖宮產率較單純ICP患者高。有報道稱HBV病毒會刺激胎盤，使其功能減退，基于ICP病理生理變化前提下加重胎兒缺氧，導致新生兒窒息、低體重兒發(fā)生風險增加[9]。而本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組低體重兒、新生兒窒息發(fā)生率及新生兒體質量、Apgar評分較對照組無明顯變化，這與上述報道存在一定偏差，可能與樣本量偏小等因素有關，有待今后深入調查研究。

綜上，HBV感染會影響ICP患者妊娠結局，導致分娩提前、肝功能損害嚴重及早產、妊娠期高血壓、產后出血、剖宮產發(fā)生風險增加，臨床上應重視HBV血清學檢測。但本文由于樣本量偏小，未涉及腫瘤壞死因子 -α、白細胞介素-8、白細胞介素-12等指標，故今后仍需開展大樣本、多中心對照試驗。