健脾化濕通絡方藥對3 449例風濕病患者終點事件影響的隊列研究

劉 健，方妍妍，董文哲，文建庭，孫廣瀚，鮑丙溪

(1.安徽中醫藥大學第一附屬醫院，安徽 合肥 230031；2.安徽中醫藥大學研究生院，安徽 合肥 230012)

風濕病(包括類風濕關節炎、骨關節炎、強直性脊柱炎)是以侵犯全身多關節、肌肉和血管為特點，并可累及有關結締組織的一類疾病，多屬于炎癥性疾病，并與自身免疫關系密切。其發病緩慢而不易顯現，病程較長，現已證實其發病與遺傳有關。風濕病對非甾體類抗炎藥、糖皮質激素和免疫抑制劑有較好的緩解性反應。本團隊對風濕病患者出院后進行電話隨訪，觀察健脾化濕通絡藥的服用情況對終點事件發生的影響，整理安徽中醫藥大學第一附屬醫院風濕科臨床常用方藥，探討健脾化濕通絡方藥與終點事件發生的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 4 115例風濕病患者均來自安徽中醫藥大學第一附屬醫院2012年1月至2016年6月風濕科住院患者，其出院后以服用中醫藥治療為主。將口服中成藥及中藥湯劑時間<28 d者定義為非暴露組，將口服中成藥及中藥湯劑時間≥28 d者定義為暴露組，其中>28 d、且≤90 d者為低暴露組，>90 d、且<180 d者為中暴露組，≥180 d者為高暴露組。

1.2 治療藥物 隨訪過程中記錄患者藥物應用情況。①基礎用藥：包括塞來昔布、來氟米特、沙利度胺、柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤等。②出院后常用的中成藥：新風膠囊、新癀片、黃芩清熱除痹膠囊、雷公藤多苷片、杜仲壯骨丸、頸椎活血膠囊等。③中藥湯劑：四妙散、獨活寄生湯、身痛逐瘀湯、宣痹湯、桃紅四物湯、二陳湯、防風湯等。

1.3 觀察指標

1.3.1 一般情況 記錄患者的年齡、性別等一般情況。

1.3.2 健脾化濕通絡方藥使用情況 記錄健脾化濕通絡方藥的使用種類及服用時間。

1.3.3 終點事件 再發入院、手術治療、關節外病變及全因死亡發生的時間及依據。

1.4 病案收集 設計《風濕病患者隊列研究調查表》。參考《國際疾病分類應用指導手冊》[1]，最終鎖定疾病檢索代碼。從安徽中醫藥大學第一附屬醫院病案管理系統中以“類風濕關節炎、骨關節炎、強直性脊柱炎”為檢索對象檢索所有病例。電話隨訪納入患者方藥應用情況和終點事件發生情況，填寫《風濕病患者隊列研究調查表》并錄入安徽中醫藥大學第一附屬醫院研發的電子數據系統。

1.5 統計學方法 采用Epidata 3.02軟件，建立風濕病患者隊列研究數據庫，錄入并導出數據。統計中成藥及中藥湯劑的使用情況，并統計終點事件發生情況。采用SPSS 21.0軟件分析各因素與終點事件的關系。P<0.05為差異有統計學意義。

1.6 倫理學要求 經安徽中醫藥大學第一附屬醫院倫理委員會批準后執行，全部納入者均知情并簽署知情同意書。

2 結果

納入風濕病患者4 115例，隨訪成功3 449例，失訪率16.18%(666/4 115)。其中男778例，女2 671例；年齡18～80歲，平均年齡(42.52±10.05)歲。隨訪期間高暴露組1 924例，平均年齡(40.98±11.02)歲；中暴露組517例，平均年齡(40.43±10.26)歲；低暴露組436例，平均年齡(42.15±10.92)歲；非暴露組572例，平均年齡(41.13±10.75)歲。

2.1 健脾化濕通絡方藥使用情況

2.1.1 中成藥使用情況 隨訪成功的3 449例患者使用中成藥的總頻次為6 618次，包括10個品種，依次為新風膠囊1 235次(17.77%)、新癀片980次(14.1%)、黃芩清熱除痹膠囊843次(12.13%)、雷公藤多苷片505次(7.27%)、杜仲壯骨丸422次(6.07%)、頸椎活血膠囊362次(5.21%)、其他2 271次(32.68%)。服用中成藥時間為0.5～53個月，平均服用時間(10.12±12.71)個月。

2.1.2 中藥湯劑 3 449例患者口服中藥湯劑總頻次為6 747次，共13種中藥湯劑，使用頻次為四妙散1 614次(23.92%)、獨活寄生湯1 100次(16.3%)、身痛逐瘀湯909次(13.47%)、宣痹湯592次(8.77%)、桃紅四物湯579次(8.58%)、二陳湯550次(8.15%)、防風湯223次(3.3%)、其他1 180次(17.49%)。服用時間為0.25～50個月，平均服用時間(7.93±11.88)個月。

2.1.3 各暴露組健脾化濕通絡藥應用頻次 3 449例患者健脾化濕藥共使用7 517次，其中非暴露組1 157次，低暴露組967次，中暴露組1 104次，高暴露組4 289次；祛風益腎藥共使用3 478次，其中非暴露組518次，低暴露組459次，中暴露組545次，高暴露組1 956次；活血通絡藥共使用7 154次，其中非暴露組1 090次，低暴露組919次，中暴露組1 098次，高暴露組4 047次。

2.2 終點事件與健脾化濕通絡方藥治療的相關性

2.2.1 各暴露組終點事件發生情況 隨訪患者中終點事件共發生185例，其中非暴露組88例，低暴露組48例，中暴露組31例，高暴露組18例。各組終點事件發生情況見表1。

表1 各暴露組終點事件發生情況

2.2.2 終點事件的發生情況 經χ2檢驗，風濕病患者性別、年齡與終點事件發生的差異無統計學意義(P>0.05)，暴露強度與終點事件發生的差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 風濕病患者終點事件發生情況

2.2.3 風濕病患者終點事件Logistic 回歸分析 各因素賦值：年齡(<40歲、≥40歲的賦值分別為0、1)，性別(0=男，1=女)，暴露強度(0=非，1=低，2=中，3=高)，新風膠囊(0=未服用，1=服用)，雷公藤多苷片(0=未服用，1=服用)，黃芩清熱除痹膠囊(0=未服用，1=服用)，新癀片(0=未服用，1=服用)，杜仲壯骨丸(0=未服用，1=服用)，頸椎活血膠囊(0=未服用，1=服用)，終點事件(0=未發生，1=發生)。結果說明暴露強度、新風膠囊、雷公藤多苷片、黃芩清熱除痹膠囊為終點事件的保護因素。見表3。

3 討論

風濕病的典型癥狀為肌肉、筋骨、關節等部位酸痛或麻木、重著、屈伸不利，甚或關節腫大灼熱等。中醫學認為風、寒、濕、熱聚而為痹，不通則痛。本病之發病，不外乎本虛標實，本虛體現在脾、腎，標實表現為濕熱痰瘀。脾虛易內生濕邪，郁久化熱，濕熱膠著，病久成瘀。腎為先天之根，后天脾虛生化乏源，無以滋先天，再者久病及腎，致腎虛血瘀。痰瘀痹阻，復感風寒濕熱發而為病。

針對風濕病的發病特點，筆者提出“從脾論痹”的中醫特色療法。團隊前期研究表明，健脾單元療法不僅能夠改善風濕病患者的關節局部癥狀，降低實驗室指標，而且能夠控制風濕病患者的飲食攝入，提高生活質量。葉文芳等[2]運用健脾化濕通絡療法治療30例強直性脊柱炎患者，總有效率高達93.3%。曹云祥等[3]采用健脾化濕通絡藥治療類風濕關節炎患者,結果顯示治療組與對照組均無不良事件發生,治療組療效和心功能改善程度均優于對照組。劉健等[4]前期研究結果顯示，健脾化濕通絡藥治療類風濕關節炎患者后,總有效率可達90.0%，實驗室指標、臨床癥狀以及患者肺功能均改善。由此可說明,健脾化濕通絡方藥治療類風濕關節炎較西醫治療具有明顯的優勢。文建庭等[5-6]前期隨訪類風濕關節炎患者終點事件結果表明，免疫炎癥指標的升高是類風濕關節炎患者再發入院的暴露因素，而中醫藥干預強度可降低終點事件的發生率。研究表明，年齡、紅細胞沉降率、血小板計數、免疫球蛋白G、α1-酸性糖蛋白均提升了患者再發入院的發生率,年齡增加了骨關節炎患者關節外病變的風險,超敏C反應蛋白增加了骨關節炎患者手術的風險。高暴露強度的中醫藥治療亦可降低骨關節炎終點事件的發生風險。

表3 風濕病患者終點事件的Logistic回歸分析

本團隊根據多年臨床經驗研制出健脾化濕通絡的代表藥新風膠囊(皖藥制 Z20050062)，亦是本次研究過程中使用頻次最高者，其組成藥物包括黃芪、薏苡仁、蜈蚣、雷公藤，具有健脾化濕、活血通絡作用[7]。黃芪益氣健脾，薏苡仁除濕健脾，蜈蚣通絡效力強，雷公藤可祛風活血通絡[8]，綜合體現健脾化濕通絡的功效，同時體現出標本兼治的原則。本團隊前期大量實驗研究顯示，新風膠囊治療風濕病的療效顯著[9-11]。本研究Logistic結果顯示，健脾化濕通絡代表藥新風膠囊為風濕病的保護性因素，暴露強度亦為保護性因素。

本項隊列研究表明，健脾化濕通絡方藥可降低風濕病患者終點事件的發生率，長期應用效果顯著。隊列研究是循證醫學中重要的療效評價方法，結果真實可靠[12]。隊列研究在臨床研究中的證據級別僅次于隨機對照試驗，其特點在于可評價復雜干預條件的結局、允許個體化治療、易于評價結果等，在中醫藥研究工作中關注度逐漸升高[13]。隊列研究的關鍵環節在于暴露的定義和測量[14]。此次研究雖采取大量措施避免失訪偏倚，但由于隨訪時間長以及隨訪條件等客觀因素的限制，且記錄人員也存在個體差異，失訪偏倚仍不可避免會出現。希冀后期研究者提高隊列研究的質量，以提高中醫藥療效的可信度。