中醫藥干預874例晚期非小細胞肺癌的生存分析

封佳莉，李和根，周曉輝，徐蔚杰，周 蕾，朱麗華，侯宛昕，肖 凌

(1.上海中醫藥大學附屬龍華醫院，上海 200032；2.上海交通大學附屬第六人民醫院，上海 200233)

肺癌是目前世界上最常見的惡性腫瘤，其發病率和死亡率逐年遞增。WHO估計，到2025年，中國將有100多萬肺癌患者，將是世界上肺癌發病率最高的國家。肺癌最常見的病理學類型為非小細胞型肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，包括鱗狀細胞癌、腺癌、大細胞癌等類型，占肺癌總數的75%～85%[1]。大約70%的NSCLC患者在被診斷時已經為晚期，失去了接受根治性手術的機會。因此，晚期NSCLC患者的治療主要包括中醫藥治療、放射治療、化學治療、靶向和(或)免疫治療等綜合治療方案。目前國內外對晚期NSCLC的確切預后影響因素尚不統一，故筆者就晚期NSCLC患者預后的相關因素進行研究，為今后臨床治療方案的優先提供參考。

1 臨床資料

本研究所有病例均來自龍華醫院腫瘤三科的住院病例。所有病例的入組時間自2009年1月1日至2018年2月1日，截止隨訪時間為2018年3月15日。參照2010年發布的《中華人民共和國衛生行業標準WS323-2010》[2]診斷原發性肺癌，采用第8版《肺癌國際分期標準》[3]進行分期。

2 方法

2.1 評價項目

2.1.1 預后因素 預后因素包括患者的性別、年齡、既往吸煙史、診斷時的美國東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體力狀態評分(performance status，PS)、病理類型、臨床分期、中醫辨證類型、放射治療史、化學治療史、靶向治療史、口服中成藥時間、中藥靜脈制劑療程、中醫特色外治法治療次數、干預措施。所有納入患者均口服中藥飲片治療，中藥靜脈制劑、中成藥和外治療法均按照辨證論治給藥。干預措施分為單純中醫藥治療組、中醫+化學治療組、中醫+靶向治療組和中醫+靶向治療+化學治療組。單純中醫藥治療是指至少接受中藥靜脈制劑、中醫特色外治法、口服中成藥等療法之一。

2.1.2 預后指標 生存期為確診之日至死亡或最后隨訪截止日期，以月為單位。

2.2 評價方法 存活者、失訪者皆視為截尾數據(刪失數據)，其生存期為確診時間至末次隨訪時間之間的時間；已死亡者視為完全數據，其生存期為確診時間至死亡時間之間的時間。計算1、2、3、5年的生存率、中位生存期(median survival time，MST)。

2.3 統計學方法 利用Epidata軟件和雙錄入法輸入數據，認真核對數據無錯誤，并建立數據庫；運用SPSS 21.0統計軟件對數據進行整理、并計算分析結果。①運用Kaplan-Meier法估算1、2、3、5年生存率、計算MST，并進行單因素分析。②運用Log-rank檢驗對單因素分析進行顯著性檢驗，將通過單因素分析后有意義的因素，納入COX回歸模型，進行多因素的逐步回歸分析。采用雙側檢驗，檢驗水平為α=0.05。③篩選出與晚期NSCLC患者生存期預后的相關因素，建立COX比例風險模型。

3 結果

3.1 一般情況分析 本研究的874例患者中，女332例，男542例，男女比例為1.63∶1；年齡30～85歲，平均年齡(66.56±9.11)歲。

3.2 生存期觀察 本研究收集的965例患者中，剔除了91例不符合入組標準的病例，共納入874例患者，其中存活132例，死亡718例，失訪24例(失訪率為2.75%)；完全數據718例，截尾數據(刪失數據)156例，刪失率為17.85%。其中MST為24.0個月。1年生存率為75.0%，2年生存率為49.0%，3年生存率為33.0%，5年生存率為16.0%。

3.3 Kaplan-Meier單因素分析結果 單因素分析結果表明，患者的性別、確診時PS、年齡、病理類型及分期、既往吸煙史、化學治療、放射治療、靶向治療、中醫辨證分型、中醫特色外治法、口服中成藥時間、中藥靜脈制劑療程、干預措施與患者的預后相關(P<0.05)。見表1。

不同性別、年齡、臨床分期、病理類型和中醫證型患者的生存曲線見圖1、圖2、圖3、圖4、圖5。在不同性別類型中，女性生存期優于男性。在年齡方面，年齡越小的患者的生存期越長。在吸煙方面，不吸煙的患者生存期優于吸煙組。在PS方面，PS低的患者生存期優于PS高者。在病理類型方面，晚期肺腺癌患者生存期優于晚期肺鱗癌及其他類型癌患者。在臨床分期方面，Ⅳb期患者生存期低于Ⅲb/Ⅲc期及Ⅳa期患者。在辨證分型方面，脾腎兩虛的晚期NSCLC患者生存期最長，陰虛內熱患者生存期最短，肺脾氣虛及氣陰兩虛的晚期NSCLC患者生存期相仿，而人數最多。晚期肺癌正虛邪實，多表現為肺脾氣虛型及氣陰兩虛型，臨床患者證型多復雜，兼有血瘀、痰濕等。在西醫治療方面，接受化學治療或放射治療或靶向治療的患者的生存期優于未接受此類治療的患者。在中醫治療方面，接受中醫特色外治法的次數越多、口服中成藥的時間越長、接受中藥靜脈制劑療程越久的患者，其生存期越長。在不同干預措施方面，多學科綜合治療的患者有更長的生存期。

表1 單因素分析結果

續表1

圖1 不同性別晚期NSCLC患者的生存曲線

圖2 不同年齡晚期NSCLC患者的生存曲線

圖3 不同臨床分期晚期NSCLC患者的生存曲線

3.4 不同病理類型與靶向治療的預后關系 目前研究顯示，靶向治療針對靶基因突變的患者可以有效延長生存期[4]，故按病理類型分層研究靶向治療對生存期的影響。本研究中肺腺癌患者共575例，其中接受靶向治療的患者共有214例，其MST為36.0個月，而未接受靶向治療的患者共有361例，其MST為23.0個月，兩組MST的差異有統計學意義(χ2=17.849，P=0.000)。鱗癌患者共145例，其中接受靶向治療者11例，未接受靶向治療者134例，其MST分別為13.0、21.0個月，兩組MST的差異無統計學意義(χ2=3.410，P=0.065)。其他類型癌患者共154例，其中接受靶向治療者30例，未接受靶向治療者124例，其MST分別為21.0、17.0個月，兩組MST的差異無統計學意義(χ2=0.479，P=0.481)。見表2。由此可以看出，靶向治療可以延長晚期肺腺癌患者的生存期。

圖4 不同病理類型晚期NSCLC患者的生存曲線

圖5 不同中醫證型晚期NSCLC患者的生存曲線

214例接受靶向治療的腺癌患者中有154例患者接受了一線靶向治療，MST為34.0個月，60例患者接受了二線靶向治療，MST為36.3個月，兩組MST的差異無統計學意義(χ2=0.148，P=0.700)。雖然統計結果顯示接受二線靶向治療并不是晚期腺癌的影響因素，但是目前眾多國內外研究[5]提示，當一線靶向藥物進展后，若有新的靶點突變，如因EGFR T790M突變等換用奧希替尼治療，可以穩定病灶、延長患者生存期。本研究未得出陽性結果，可能與患者未行基因檢測(60例患者僅有10例接受過基因檢測)明確有無突變，繼而服用其他靶向藥物，而其對部分患者可能無效有關。靶向藥物對晚期腺癌患者生存期的影響見表3，其生存曲線見圖6、圖7。

表2 不同病理類型與靶向治療的預后關系

表3 靶向藥物對晚期腺癌患者生存期的影響

圖6 接受和未接受靶向治療的腺癌患者生存曲線

圖7 接受不同靶向藥物的腺癌患者生存曲線

3.5 COX逐步回歸多因素分析 單因素分析結果表明，患者的性別、年齡、吸煙史、PS、病理類型、臨床分期、中醫辨證分型、化學治療、放射治療、靶向治療、中醫特色外治法、口服中成藥時間、中藥靜脈制劑療程、干預措施與患者的預后相關，將它們逐步放入COX回歸模型中，并設定α=0.05為自變量進入回歸模型的水準，α=0.10為自變量被剔出回歸模型的水準。結果顯示，性別、年齡、臨床分期、放射治療、病理類型、干預措施、口服中成藥時間、中藥靜脈制劑療程、PS、中醫證型是影響晚期NSCLC預后的獨立危險因素。

本研究結果顯示，年齡以≤45歲為參照，46～55歲、56～65歲、66～75歲、76～85歲的相對危險度分別為1.079、1.399、1.251、1.724；臨床分期以Ⅲb/Ⅲc期為參照，Ⅳa期、Ⅳb期的相對危險度分別為0.946、1.469；病理類型以其他類型癌為參照，腺癌、鱗癌的相對危險度分別為0.737、0.919；干預措施中，以單純中醫藥治療為參考，中醫+化學治療、中醫+靶向治療、中醫+化學治療+靶向治療的相對危險度分別為0.802、0.689、0.871；中成藥治療以未使用口服中成藥為參照，使用時間<4個月、使用時間4～8個月、使用時間>8個月的相對危險度分別為0.864、0.573、0.622；中藥靜脈制劑療程以1～4次為參照，5～8次、9～12次、>13次的相對危險度分別為0.999、0.676、0.524；中醫證型以脾腎兩虛為參照，肺脾氣虛、陰虛內熱、氣陰兩虛的相對危險度分別為1.717、2.939、1.637。見表4。

4 討論

中醫藥干預作為一個重要的治療手段，目前已經廣泛應用于中國治療惡性腫瘤的臨床之中。中醫藥通過調節臟腑經絡，疏通人體氣血，以使陰陽平衡，促進身體健康，增強機體的抗病能力，減少放射治療和化學治療的毒性和不良反應[6-8]，最終實現癌癥控制的目標以及改善病情的目的，而這一切都基于辨證論治、扶正祛邪的理念之上[9]。

本研究中，874例患者的MST為24.0個月，1、2、3、5年生存率分別為75.0%、49.0%、33.0%、16.0%。與國內同種類型的研究報道相類似，甚至更優。如徐蔚杰等[10]對609例中醫藥治療的晚期NSCLC進行回顧性分析，該研究中MST為25.1個月，1、2、3年生存率分別為71.3%、50.0%、32.8%。朱麗華等[11]分析了接受中醫藥治療的70歲以上晚期NSCLC的預后因素，其MST為17.7個月，1、2、3年生存率分別為60.0%、42.2%、25.8%。這與所有患者都接受中醫扶正療法相關。

劉嘉湘認為，肺癌屬于中醫學“肺積”范疇，其主要的發病機制是因正氣虧損，伴有陰陽失調，致使六淫之邪乘虛入肺，導致肺臟功能失調，肺氣郁結，宣降失司，氣機不利，血行受阻，津液失于輸布，津聚為痰，痰凝氣滯，瘀阻脈絡，于是痰氣瘀毒膠結，日久而形成肺部的積聚腫塊。因此，肺癌是一種全身屬虛、局部屬實的疾病，其發病特點為因虛得病、因虛致實，繼而形成肺積[12]。歷代醫家均重視人體正氣的作用，如《內經》有“正氣存內，邪不可干”和“邪之所湊，其氣必虛”的論述，《外證醫案匯編》明確指出“正氣虛則成巖”，《醫宗必讀·積聚篇》論及“積之成者，正氣不足，而后邪氣踞之”。基于以上認識，劉嘉湘在治療晚期惡性腫瘤時，提倡“以人為本”的理念，注重正氣的顧護，尤其注重肺脾腎三臟的調養，通過扶正培本以發揮“抗癌”中藥的抗癌作用，并在辨證的基礎上，病證合參，遣方用藥，攻伐而不傷正，達到“帶瘤生存”的目的[13]。

表4 晚期NSCLC患者生存期影響因素的COX

本研究表明，性別、年齡、臨床分期、病理類型是獨立的預后危險因素；放射治療、口服中成藥治療時間、中藥靜脈制劑療程、中醫證型是獨立的預后保護因素。女性、年輕、臨床分期較早、肺腺癌、PS低、接受中醫+化學治療+靶向治療的患者其生存期優于男性、年老、臨床分期較晚、肺鱗癌和其他病理類型、PS高以及接受其他治療方案的晚期NSCLC患者。規范且綜合運用口服中藥、中成藥、中藥靜脈制劑以及中醫特色外治法治療晚期NSCLC患者，可以改善其預后，延長其生存期，同時利用中醫藥的優勢為患者改善生活質量。以中醫辨證論治為基礎，施以多學科、多方法的綜合治療，可以延長晚期NSCLC患者的生存期，成為晚期NSCLC治療的主要手段之一。

本研究中，所有患者都接受了中藥靜脈制劑治療，但是未將中藥靜脈制劑根據中醫理論細分為扶正、抗癌兩類藥物，也未統計使用不同中藥靜脈制劑后，對不同中醫證型的晚期患者的預后有無影響。在辨證論治的基礎上運用中醫藥綜合療法，發揮中醫的個體化治療優勢，可改善晚期肺癌患者的質量，延長其生存期。