陽和平喘顆粒治療哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊腎虛痰濁證臨床觀察

戴廣川，朱慧志，韓磊玲，黃 暉，汪 燕

(1.南京市第二醫院結核三科，江蘇 南京 211132 ；2.安徽中醫藥大學第一附屬醫院呼吸內科，安徽 合肥 230031；3.安徽中醫藥大學研究生院，安徽 合肥 230012)

支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)都是高發病率和高患病率的阻塞性肺部疾病。兩者有明顯的差異，但隨著病情的發展，可出現相似的癥狀。2014年，慢性阻塞性肺疾病全球防治創議(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)與全球哮喘防治創議(Global Initiative for Asthma，GINA)第一次明確提出哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征(asthma-COPD overlap syndrome，ACOS)的概念[1]。研究表明，所有哮喘患者中ACOS的患病率為27.1%[2-3]。在50～90歲COPD患者中，約23%的患者可診斷為ACOS，在70～79歲中，這個值上升到52%。在2017年，GINA/GOLD又再次更新，建議使用哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊(asthma-COPD overlap，ACO)代替ACOS[4-5]。與單一的哮喘和COPD相比，ACO患者的肺功能下降更快，急性加重次數更多，醫療花費更高，生活質量更差[6-7]。然而，在ACO的治療上，至今仍然缺少藥物方面的研究，臨床上主要有吸入糖皮質激素、支氣管擴張劑、氨茶堿和白三烯受體拮抗劑等。可見ACO已經成為急需解決的又一醫學課題。而中醫藥在治療哮喘、COPD方面有一定的優勢，隨著中醫學的不斷發展，近年來已受到廣泛關注。本研究采用隨機對照的臨床研究方法，觀察陽和平喘顆粒對ACO腎虛痰濁證患者血清白細胞介素-2(interleukin-2，IL-2)、IL-13、免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)、呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，FeNO)和肺功能的影響。

1 臨床資料

1.1 診斷標準

1.1.1 西醫診斷標準 根據2014年制定的ACO診斷標準共識[8]。

(1)主要標準 ①COPD患者吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣量(forced expiratory volume in one second，FEV1)增加15%，且V(FEV1)>400 mL；②既往已確診為哮喘。

(2)次要標準 ①COPD患者血清IgE升高；②有過敏史；③至少2次吸入支氣管舒張劑后FEV1增加12%,且V(FEV1)>200 mL。

在確診COPD的基礎上符合2條主要標準，或者1條主要標準和2條次要標準，則可診斷ACO。

1.1.2 中醫辨證標準

(1)腎陽虛證 ①主癥：腰膝酸軟，畏寒肢冷。②次癥：精神萎靡，動則氣促，夜尿頻數，下肢浮腫，齒搖發脫，舌淡苔白，脈沉遲，尺脈無力。

(2)腎氣虛證 ①主癥：胸悶喘息，動則加重，肢體倦怠，不耐寒熱，腰膝酸軟。②次癥：頭昏耳鳴，夜尿頻多，舌淡苔白，或脈沉細。

(3)痰濁證 ①主癥：咳嗽，痰多色白。②次癥：胸悶，喘息，口黏不喝，舌淡，苔膩，脈滑。

同時具備腎陽虛或腎氣虛和痰濁證中2項主證，或主癥1項，次癥2項以上，即可診斷。

1.2 納入標準 ①符合ACO的診斷標準；②符合腎虛痰濁證，或以該證型為主，同時兼有血瘀證；③年齡40～85歲；④知情同意；⑤能夠清楚表達主觀感受。

1.3 排除標準 ①合并有肺結核、惡性腫瘤等其他呼吸系統疾病；②合并嚴重肝、腎系統疾病和其他系統的嚴重疾病；③合并有精神異常史，不能清楚回答問題；④對該試驗藥物過敏。

1.4 一般資料 共收集安徽中醫藥大學第一附屬醫院2015年2月至2016年12月呼吸科門診及病房確診為腎虛痰濁型ACO患者40例。按隨機數字表法分為治療組和對照組，每組20例。治療組男14例，女6例；年齡54～84歲,平均年齡(72.55±7.56)歲；平均病程(16.90±4.95)年。對照組男15例,女5例；年齡56～82歲,平均年齡(71.55±7.75)歲；平均病程(17.45±5.16)年。兩組患者性別、年齡、病程比較,差異均無統計學意義[性別:χ2=0.125，P=1.000(精確概率法)；年齡：t=0.413，P=0.682；病程：t=-0.344，P=0.733]，具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組 給予抗感染(根據痰培養結果選擇抗生素)、化痰(氨溴索靜脈推注，每日2次)、解痙平喘(多索茶堿，每日1次)、改善循環(川芎嗪，每日1次)治療。

2.1.2 治療組 在對照組療法的基礎上加用陽和平喘顆粒(炙麻黃、巴戟天、熟地黃、五味子、葶藶子、當歸、旋覆花、桔梗按一定的比例組成，由安徽中醫藥大學第一附屬醫院制劑中心制備。批號 160516)。療程為14 d，每次1袋，每日3次。

2.2 觀察指標及方法

2.2.1 IL-2、IL-13、IgE水平檢測 觀察兩組患者治療前后IL-2、IL-13、IgE水平變化情況。治療前后(治療第1天和治療第14天)分別采集患者的晨起空腹靜脈血，測定血清IL-2、IL-13、IgE水平。采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗(試劑盒由武漢新啟迪生物科技有限公司提供)測定IL-2、IL-13、IgE水平。

2.2.2 FeNO水平檢測 分別于入組第1天及治療14 d后，采用一氧化氮檢測儀(無錫尚沃科技有限公司)檢測所有患者FeNO水平。ρ(FeNO)>27×10-9μg/L為FeNO水平升高。

2.2.3 肺功能檢測 分別于入組第1天及治療14 d后，采用肺功能檢測儀，檢測所有患者肺功能指標，包括FEV1、最大肺活量(forced vital capacity，FVC)、FEV1/FVC。

3 結果

3.1 兩組患者治療前后血清IL-2、IL-13、IgE和FeNO水平比較 兩組患者治療前血清IL-2、IL-13、IgE和FeNO水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，兩組患者治療后血清IL-2水平明顯升高(P<0.05)，治療后血清IL-13、IgE和FeNO水平均明顯下降，差異具有統計學意義(P<0.05)；兩組患者治療前后血清IL-2、IL-13、IgE和FeNO差值比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后血清IL-2、IL-13、IgE和FeNO水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3.2 兩組患者治療前后肺功能比較 兩組患者治療前FEV1、FVC和FEV1/FVC比較，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組患者治療后FEV1、FVC和FEV1/FVC均較同組治療前明顯改善，差異具有統計學意義(P<0.05)；兩組患者治療前后FEV1、FVC和FEV1/FVC差值比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后肺功能比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3.3 安全性指標觀察 治療期間，兩組患者的心電圖、肝功能、腎功能及大便常規、尿常規檢測結果均未見明顯異常。

4 討論

ACO是既具有哮喘的相關特征，又具有COPD相關特征的持續性氣流受限。相關研究表明，ACO的發病機制與哮喘、COPD類似，是多種炎癥細胞和炎癥因子共同參與的氣道炎癥疾病。

IL-2是一種主要由Th1細胞分泌的免疫調節因子，參與炎癥反應過程，影響整個免疫應答強弱程度[9]。IL-13是由活化的Th2細胞分泌的免疫調節因子，在氣道炎癥發生以及發展中具有重要作用[10]。IgE可通過介導細胞反應從而引起平滑肌收縮、黏液分泌增加、血管通透性增高和炎癥細胞浸潤，參與氣道炎癥形成和氣道重塑過程[11]。FeNO可通過傳導細胞內信號從而影響嗜酸性粒細胞以及T淋巴細胞等多種細胞參與的慢性氣道炎癥，且在免疫應答中起到重要的調控作用[12]。作為一種檢測氣道炎癥的新技術，以其無創、便捷和安全等優點，廣泛應用于COPD和哮喘等的診斷[13]。FeNO體積分數與嗜酸性粒細胞水平、炎癥細胞數等相關，可反映氣道炎性過程[14]。

ACO可歸屬中醫學“肺脹”“咳嗽”“哮病”和“喘證”范疇，臨床上多以胸悶、氣促、呼吸困難,甚則鼻翼煽動，不能平臥為主要特征。若一味地滋補肺腎，常會助濕化熱。故在顧護肺腎的同時，要將祛痰化濁、逐瘀通絡之法貫穿ACO治療的始終。肺氣不足為其本，痰瘀互結為其標，隨著病程的不斷進展，發展為肺腎兩虛、虛實夾雜。由炙麻黃、巴戟天、熟地黃、五味子、葶藶子、當歸、旋覆花、桔梗按一定比例組成的陽和平喘顆粒是安徽中醫藥大學第一附屬醫院的院內制劑，具有補腎納氣、宣通氣機、化痰祛瘀的功效，十分符合ACO急性發作期的病機。前期的動物實驗及臨床試驗表明，陽和平喘顆粒能夠降低哮喘大鼠的IL-13、IgE等炎癥指標，能夠改善COPD腎虛痰濁證患者的肺功能，提高生活質量[15-17]。

本研究結果顯示，陽和平喘顆粒能夠降低ACO腎虛痰濁證患者的血清炎癥因子IL-13和血清IgE、FeNO水平，升高血清炎癥因子IL-2水平，延緩患者肺功能的下降。