中國大動脈炎性腎動脈炎(TARA)診治多學科專家共識

大動脈炎性腎動脈炎診治多學科共識中國專家組

大動脈炎(Takayasu’s arteritis,TA)是亞洲中青年人群好發(fā)的系統(tǒng)性大血管炎,其中腎動脈是大動脈炎常見受累血管[1]。大動脈炎性腎動脈炎(Takayasu’s arteritis-induced renal arteritis,TARA)可導致腎動脈狹窄(Takayasu’s arteritis-induced renal artery stenosis,TARAS),其臨床并發(fā)癥包括惡性高血壓、心腦血管疾病、缺血性腎病、主動脈夾層等,是TA的不良預后因素和早期死亡原因之一[2-3]。但是,目前國內(nèi)外尚無TARA的臨床診治規(guī)范和指南。

2018年4月13日起由復旦大學附屬中山醫(yī)院風濕免疫科牽頭,邀請全國風濕免疫科、血管外科、心血管內(nèi)科、泌尿系統(tǒng)內(nèi)外科和放射診斷科等多學科專家共同參與,結(jié)合文獻資料的全面搜索與整理,參考各相關(guān)指南,經(jīng)過多次討論,在國內(nèi)首次制定了TARA規(guī)范診治的專家共識。這將有助于明確TARA高危人群、疾病活動度評價和病情評估指標、內(nèi)科綜合治療策略、外科治療時機及方案、患者宣教等,從而規(guī)范風濕免疫科及相關(guān)學科的臨床醫(yī)師診治流程、提高診療水平和改善疾病預后。

定義和流行率

TA定義和流行率 TA是一種慢性、非特異性、肉芽腫性血管炎[4],主要累及主動脈弓及其主要分支,也可累及胸腹主動脈、肺動脈及其分支、顱內(nèi)及眼底血管等。血管壁全層炎癥導致管腔狹窄和(或)閉塞,少數(shù)呈管腔擴張或動脈瘤樣改變,導致臟器缺血、梗死及功能衰竭。1962年,黃宛教授和劉力生教授以“縮窄性大動脈炎”為題首次在國際國內(nèi)發(fā)表了對該疾病的命名,目前統(tǒng)稱為大動脈炎。日本學者早年提出的高安氏病(Takayasu’s disease)是指局限性的眼底血管病變,直至20世紀60年代后期,才認識到這是一種全身性血管疾病,并命名為Takayasu’s arteritis (TA)。TA為少見病,好發(fā)于亞洲人群,起病年齡多小于40歲,男女患病比約1∶4～9[5]。亞洲國家年發(fā)病率約為1～2例/百萬人[6],日本基于醫(yī)院數(shù)據(jù)估測年患病率為12.9～40例/百萬人[7-8],中國缺乏具體流行病學數(shù)據(jù)。根據(jù)1996年日本Numano制定的大動脈炎血管分型標準[9],中國TA患者Ⅴ型最常見(30.4%～60.8%),其次為Ⅰ型(20.4%～40.0%)、Ⅳ型(6.3%～20.8%)、Ⅱ型(6.4%～8.6%:Ⅱa 3.9%～4.8%,Ⅱb 1.6%～3.9%)與Ⅲ型(2.4%～3.9%)[10-13]。其中,Ⅲ型、Ⅳ型和Ⅴ型均可發(fā)生TARA。

TARA定義和流行率 TARA是在TA診斷基礎(chǔ)上的、由免疫炎癥介導的腎動脈管壁非特異性病變,常引起腎動脈主干及其主要分支的管壁增厚、管腔狹窄和(或)閉塞,即TARAS。TARA可以單獨存在,亦可以是全身血管受累的一部分。若是孤立的腎動脈炎,需要與纖維肌性發(fā)育不良、先天性腎動脈狹窄、白塞綜合征等鑒別。TARA臨床表現(xiàn)隱匿,27.3%以高血壓起病,或診斷時已進展為腎萎縮。在中國,TARA占TA的38.0%～76.2%,雙側(cè)腎動脈受累49.1%～52%,高血壓發(fā)生率65.6%～83.6%[11-13]。腎動脈狹窄(renal artery stenosis,RAS)程度分為4級,即<50%為1級,[50%～75%)為2級,[75%～100%)為3級,100%閉塞為4級。早期積極的內(nèi)科治療可逆轉(zhuǎn)TARA病情,進入慢性期且狹窄程度≥2級、出現(xiàn)明顯的血流動力學紊亂時往往需要多學科診療。

病理生理當RAS≥2級且跨狹窄壓力階差(transstenotic pressure gradient,TSPG)>21 mmHg時,腎血流量顯著下降并影響狹窄側(cè)腎灌注壓和腎小球濾過率,從而激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS),導致水鈉潴留增加,并通過交感-腎上腺素系統(tǒng)和氧化應激反應引起一系列病理生理改變[14]。這些改變主要包括:(1)腎臟——腎髓質(zhì)對缺血缺氧更敏感,故早期腎臟受累表現(xiàn)為尿濃縮功能異常和尿量增加等腎小管功能異常,隨病情進展逐漸出現(xiàn)腎臟濾過功能降低和尿液減少等,最終可導致灶性壞死、腎臟多發(fā)性囊腫、腎小球硬化和腎臟萎縮等;(2)心臟——高血壓最為常見,并引起左心室高電壓伴心肌肥厚、功能減退,最終發(fā)生心功能不全,若冠狀動脈受累則可因心肌缺血而加速心臟衰竭;(3)腦——血壓持續(xù)升高可促進顱內(nèi)動脈硬化,腦血管玻璃樣變性,導致腦血管病發(fā)生;血壓驟然升高可出現(xiàn)高血壓腦病等。

診斷和評估

TA診斷 TA臨床表現(xiàn)隱匿或缺乏特異性,容易被誤診。臨床表現(xiàn)包括非特異性全身癥狀和受累血管炎癥引起的疼痛與缺血表現(xiàn)。全身癥狀包括發(fā)熱、全身不適、疲勞、盜汗、體重下降、納差、肌痛、關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)紅斑等。局部缺血癥狀包括肢體跛行(可累及上肢和/或下肢)、頭暈、頭痛、黑矇、暈厥、偏癱、失語、失明、胸悶、胸痛、腹痛等[15]。體檢觸診受累的表淺血管有壓痛、搏動減弱或者無脈(包括肱動脈、橈動脈、頸動脈及足背動脈)、高血壓或者雙側(cè)血壓不對稱,動脈聽診聞及血管雜音等,均是具有高度特異性的體征[16]。影像學檢查是診斷TA的重要手段,數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)是診斷TA的金標準,但由于其有創(chuàng)性,目前被磁共振血管造影(magnetic resonance angiography,MRA)、計算機斷層血管造影(computed tomography angiography,CTA)、血管超聲以及18氟標記的脫氧葡萄糖正電子發(fā)射型計算機斷層掃描(18F-FDG positron emission computed tomography,18F-FDG PET/CT)等替代。

1990年美國風濕病學會(American College of Rheumatology,ACR)的TA分類診斷標準最為廣泛使用,2012年Chapel Hill會議中的TA定義也常用于TA的臨床診斷。1990年ACR的分類標準[17]共有6項,滿足≥3項者可診斷為TA:(1)發(fā)病年齡≤40歲;(2)患肢間歇性運動乏力;(3)一側(cè)或雙側(cè)肱動脈搏動減弱;(4)雙上肢收縮壓差>10 mmHg;(5)鎖骨下動脈或主動脈雜音;(6)造影提示主動脈及一級分支或上下肢近端的大動脈狹窄或閉塞,病變常為局灶或節(jié)段性,且不是由動脈粥樣硬化、纖維肌性發(fā)育不良或其他原因引起。該分類標準臨床操作簡易、診斷效率高,敏感度90.5%、特異度97.8%。2018年ACR更新了TA的分類標準(表1),滿足準入條件后分類標準得分≥5分可診斷為大動脈炎。

TARA診斷 TARA常以高血壓起病,在40歲以下繼發(fā)性高血壓患者中60%的病因為TA[18]。因此,TARA的高危因素為40歲以下不明原因的高血壓、腹部聽診有雜音、不明原因的腎萎縮或者腎功能減退等。對于高危人群,建議進一步采用影像學方法來篩查。另一方面,TA一旦確診,需對全身血管進行評估和測量四肢血壓,包括評估雙上肢、雙下肢間的血壓差值及踝肱指數(shù)(ankle brachial index,ABI),可以幫助早期發(fā)現(xiàn)TARA。

高血壓定義為收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg[19-20];雙側(cè)血壓不對稱定義為雙側(cè)上肢收縮壓差值≥20 mmHg或雙側(cè)下肢收縮壓差值≥30 mmHg;ABI正常范圍為1.0～1.4[21]。

表1 2018年ACR更新的TA分類標準Tab 1 The updated TA classification criteria from ACR in 2018

aInclusion criteria:1) ≤60 years of age at diagnosis;2) Evidence of vasculitis on imaging.TA:Takayasu’s arteritis;ACR:American College of Rheumatology;SBP:Systolic blood pressure.

影像學檢查是明確診斷TARA的主要手段,包括超聲、CTA、MRA、DSA等。

超聲 具有操作簡單、快速、經(jīng)濟、安全等優(yōu)點。二維超聲可以觀察腎臟大小、形狀、皮質(zhì)厚度等結(jié)構(gòu),可以測量腎動脈起始部及主干的內(nèi)徑和估測管腔狹窄,但對腎動脈分支及副腎動脈狹窄的診斷價值有限。RAS的超聲血流動力學可以測量:腎動脈收縮期峰值流速(peak systolic velocity,PSV)、腎動脈與腹主動脈的PSV比值(renal-aortic ratio,RAR)、舒張末期流速(end-diastolic velocity,EDV)、段間動脈的阻力指數(shù)(resistant index,RI)、收縮早期加速度(acceleration,AC)和加速時間(acceleration time,AT)等。RAS超聲診斷標準[22-23]:狹窄處PSV>180 cm/s和RAR≥3.5,腎內(nèi)段動脈AT>0.07 s和AC<300 cm/s,提示存在引起血流動力學異常的狹窄,但需排除因腹主動脈狹窄導致的上述參數(shù)異常。彩色多普勒超聲診斷RAS的特異度高(75.0%～98.5%),但敏感度波動大(63.5%～100%)。缺點是超聲檢查依賴于操作者水平,肥胖、腹部氣體等客觀條件易存在干擾。在我國,推廣超聲檢查有助于腎動脈病變的早期篩查,對于可疑患者應完善進一步的檢查。

CTA 是無創(chuàng)診斷RAS的主要方法,64排及以上的高分辨率CTA可清晰地顯示腎動脈的解剖結(jié)構(gòu)[24]。具體包括:(1)腎動脈主干及一、二級分支管腔的狹窄與擴張;(2)腎動脈管壁病變,包括鈣化、夾層、斑塊和出血等;(3)腎臟實質(zhì)有無缺血;(4)腎動脈支架;(5)腹主動脈及分支的解剖以及是否存在副腎動脈等。其診斷RAS敏感度為64%～98%、特異度92%～99%[25-28]。但CTA存在電離輻射、對比劑過敏及腎毒性的風險,對于有碘過敏史、血肌酐>265 μmol/L(3.0 mg/dL)或估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)<30 mL/min的患者不建議使用CTA。

MRA 可以顯示腎動脈、腹主動脈及其管壁。對比增強磁共振血管成像(contrast-enhanced magnetic resonance angiography,CE-MRA)可診斷腎動脈主干狹窄率≥50%的RAS,其敏感度為95.0%、特異度為94.4%。CE-MRA無電離輻射,其不足之處包括:(1)空間分辨率低于CTA;(2)無法準確評價腎動脈支架再狹窄病變;(3)含釓對比劑在腎功能不全患者中存在引起腎源性系統(tǒng)性纖維化的危險性,對此類患者可選擇非對比劑增強MRA。

DSA 空間分辨率最高,可直觀、清楚地顯示血管的解剖特征、病變分布及狹窄程度,尤其可清晰顯示支架再狹窄和Ⅲ級以下分支血管,必要時可結(jié)合血管內(nèi)超聲判斷病變性質(zhì),是診斷RAS的金標準。但由于其有創(chuàng)性,術(shù)后有出現(xiàn)穿刺部位出血、感染、腎血管栓塞以及對比劑腎病等風險,因此目前不作為首選診斷方法,主要用于同期行腎動脈介入治療的患者。

活動度評估

血清學標志物 尚缺乏特異性血清學標志物,目前常用的指標包括紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)或超敏CRP(high sensitivity CRP,hs-CRP)等急性時相反應物(表2),以及IL-6[29-31]、IL-8[32]、基質(zhì)金屬蛋白酶9[30,33]等細胞因子。ESR正常者中40%在組織病理學上仍存在疾病活動,而ESR升高者亦可由非疾病活動性原因所致。因此,ESR及CRP不能單獨作為評估血管炎癥的指標,需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學特點、排查有無感染腫瘤等并發(fā)癥進行綜合評估。

影像學評價 包括MRA、血管超聲、CTA、18F-FDG PET/CT等,但均無公認的評分標準(表2)。(1) MRA:是常用的TA疾病活動度評估方法,包括管腔成像和管壁成像。管壁增厚、T2加權(quán)高信號以及管壁強化提示管壁活動性炎癥[34-35];(2)血管超聲:評估頸動脈具有優(yōu)勢,“通心粉”征為特征性表現(xiàn),其中頸動脈內(nèi)中膜厚度(intima-media wall thickness,IMT)可作為疾病活動度的評價指標,但是超聲尚不能準確評估腎動脈炎癥;(3) CTA:管壁強化提示管壁炎癥;(4) PET/CT:可半定量地評估血管壁炎癥,但價格昂貴、存在電離輻射,不作為常規(guī)評估疾病活動度的方法,在需要鑒別診斷、調(diào)整治療方案、其他影像學方法不能充分評價時可以采用。

活動度評分標準 主要包括1994年美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health,NIH)評分[36]、2010年印度大動脈炎臨床活動度評分[37](Indian Takayasu clinical activity score,ITAS)、大動脈炎疾病活動指數(shù)[38](disease extent index for Takayasu’s arteritis,DEI.Tak)以及醫(yī)師全面評估(physician’s global assessment,PGA)。上述疾病活動度評價方法包含主觀癥狀和非特異性炎癥指標,有時前者與穩(wěn)定期管腔狹窄引起的缺血表現(xiàn)不易區(qū)別。在亞洲人群中需要進一步驗證。NIH評分又稱為Kerr評分,是目前應用最多的評估方法。4項標準中滿足2條及以上者為疾病活動:(1)全身癥狀:發(fā)熱、骨骼及肌肉疼痛;(2) ESR升高;(3)血管缺血或炎癥的特點:跛行,脈搏減弱,無脈,血管雜音,血壓不對稱;(4) DSA異常,但目前常采用CTA、MRA或18F-FDG PET/CT等影像學檢查替代。中國TA人群研究中,NIH評分與PGA的內(nèi)部一致性系數(shù)為0.38[39](表2)。

活動度評價 參照TA疾病活動度評估;若近期內(nèi)出現(xiàn)血壓升高、腎功能減退、腎臟和(或)腎動脈影像學進展,在排除藥物、感染等因素后亦需要考慮TARA疾病活動。

功能學評估 主要包括腎動脈血流動力學評估、腎臟功能評估以及RAAS評估。

腎動脈血流動力學評估 (1)血管內(nèi)超聲:可觀察腎血管內(nèi)部的解剖圖像,直觀地反映RAS程度和血管壁病變等情況,較為準確地測量動脈管腔直徑和粥樣斑塊或纖維斑塊大小,有助于DSA不易觀察到的血管壁病變的診斷。(2)壓力導絲檢測:包括腎動脈的TSPG和血流儲備分數(shù)(fractional flow reserve,FFR)。在腎動脈充血狀態(tài)下,以收縮期TSPG>21 mmHg且FFR<0.9作為診斷閾值,對于評價RAS導致的腎血流量減少、腎實質(zhì)損害等病理改變具有良好的診斷價值,也是目前DSA術(shù)中評估RAS患者介入治療指征及其療效的功能學指標。

表2 TARA活動度的評價指標及評價準確性Tab 2 Evaluation indexes and itsaccuracy on disease activity of TARA

TARA:Takayasu’s arteritis-induced renal arteritis;ESR:erythrocyte sedimentation rate;CRP:C-reactive protein;hs-CRP:High sensitivity CRP;MRA:Magnetic resonance angiography;IMT:Intima-media wall thickness;CTA:Computed tomography angiography;PET/CT:Positron emission computed tomography;NIH:National Institutes of Health.

腎臟功能評估 (1)腎小球功能:腎功能(血肌酐、尿素氮、尿酸)、eGFR、血清胱抑素c等血清指標,尿常規(guī)、尿沉渣、24小時尿蛋白定量及系列蛋白等尿液指標;(2)腎小管功能:血電解質(zhì)(血鉀等)、血氣等血液指標,尿量、晝夜尿比重、尿滲透壓等濃縮功能指標,以及尿電解質(zhì)、尿小分子蛋白(β2微球蛋白、α1微球蛋白等)等重吸收功能指標;(3)核素99mTc-DTPA腎動態(tài)顯像:為無創(chuàng)性、不依賴腎血管解剖結(jié)構(gòu)即可獲取雙腎及單腎的GFR等優(yōu)點,其評估RAS>70%的敏感度為71%和特異度為75%。本共識推薦采用血肌酐與eGFR初始評估腎臟功能,eGFR不夠準確時考慮胱抑素C和自由水清除率等評估。當GFR<50 mL/min、嚴重RAS、雙側(cè)RAS或者孤立腎RAS時,腎動態(tài)顯像的準確度降低。

RAAS系統(tǒng)評估 是指導TARA患者高血壓治療藥物選擇以及外科干預的參考指標。主要包括:(1)外周血漿腎素、醛固酮及血鉀測定;(2)卡托普利腎顯像,從病理生理學角度診斷腎血管性高血壓,診斷TARAS(狹窄≥50%)的敏感度為94.8%、特異度為90.9%[13];但操作流程繁瑣,對合并有明顯氮質(zhì)血癥、雙側(cè)RAS和獨腎伴RAS的患者均無法應用;(3)分腎靜脈腎素活性測定。

其他系統(tǒng)評估 TARA可以合并頸動脈、椎動脈、冠狀動脈、腹主動脈等病變,因此對心腦腎等重要臟器的血流灌注和功能評估十分重要。

腦血管系統(tǒng)高危人群識別及評估 TA如累及腦血管,可顯著增加急性缺血性和(或)出血性卒中的發(fā)生率,導致不可逆的腦損傷。高危人群包括:(1)有單眼黑矇、暈厥、偏癱、失語等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和(或)體征;(2)有腦血管疾病病史;(3)頸內(nèi)動脈狹窄≥70%,伴或不伴缺血癥狀和(或)體征;(4)主動脈弓上多支病變;(5)未控制的中、重度高血壓等。對于TA患者應重視病史詢問和體格檢查,對高危人群行經(jīng)顱多普勒超聲、頭顱MRA、頭頸聯(lián)合MRA(3DTOF成像)或CTA等腦動脈結(jié)構(gòu)評估,以及CT灌注成像、MR灌注成像等腦灌注評估。DSA仍是診斷及評估的金標準。

心臟及其供血系統(tǒng)評估 高危人群包括活動后胸悶、胸痛、氣促、呼吸困難等冠脈缺血表現(xiàn)者,端坐呼吸、咯粉紅色泡沫痰、夜間不能平臥、雙下肢水腫等心功能不全表現(xiàn)者等。本共識推薦常規(guī)完善心電圖檢查,有助于發(fā)現(xiàn)左心室肥厚以及心率變化;在心電圖異常或提示左室功能異常時,進一步行超聲心動圖檢查,有助于評估心臟結(jié)構(gòu)、功能以及治療時機。

嚴重性評估 根據(jù)疾病活動度、腎臟功能以及其他重要臟器功能,將TARA病情嚴重性分為輕、中和重度(圖1)。

TA:Takayasu’s arteritis;ACR:American College of Rheumatology;MRA:Magnetic resonance angiography;CTA:Computed tomography angiography;DSA:Digital subtraction angiography;TARA:Takayasu’s arteritis-induced renal arteritis;APRs:Acute phase reactants;NIH:National Institutes of Health;RAAS:Renin-angiotensin-aldosterone system;RAS:Renal artery stenosis;NYHA:New York heart association;Scr:Serum creatinine;GFR:Glomerular filtration rate;CKD:Chronic kidney disease.

圖1 TARA的病情嚴重性分層
Fig 1 Stratification for disease severity in TARA

評估頻率 對TA患者應常規(guī)行腎動脈評估,合并腎動脈炎患者應完善基線無創(chuàng)四肢血壓監(jiān)測(包括ABI)、腎動脈狹窄程度及功能評價、血流動力學及重要臟器評估等。活動期患者誘導緩解治療期間應每1個月隨訪1次,緩解成功后進入維持治療則每3個月隨訪1次,病情持續(xù)穩(wěn)定可逐漸延長至每6～12個月隨訪1次。根據(jù)疾病嚴重程度確定隨訪時間:(1)輕度每3～6個月隨訪1次;(2)中度每1～3個月隨訪1次;(3)重度每1個月隨訪1次。每日監(jiān)測血壓最高值、尿量,密切觀察腎功能變化。

治療

治療原則 TARA的治療原則:(1)以風濕免疫科為主導的多學科團隊(multiple discipline team,MDT)合作診療;(2)早期診斷、早期治療,積極控制炎癥、誘導病情緩解、保護臟器功能、防治并發(fā)癥;(3)加強飲食、運動、藥物等宣教,積極預防感染,提倡慢病自我管理,提高患者生活質(zhì)量;(4)根據(jù)合并癥、靶器官損傷的嚴重性,制定個體化治療方案。病情輕度患者建議在風濕免疫科進行內(nèi)科藥物治療及定期隨訪;中重度患者的診治流程見圖2。

TARA:Takayasu’s arteritis-induced renal arteritis;MDT:Multiple discipline team.

圖2 中重度TARA的診治流程
Fig 2 The flow chart of diagnosis and evaluation in moderate and severe TARA

免疫抑制治療 當TARA處于疾病活動時,需積極抗炎治療。常用藥物包括以下幾種。

(1)糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC)[11,50-53]:具有快速、有效的抗炎作用,是TA抗炎治療中的基本藥物。(2)化學合成的、緩解病情的抗風濕病藥(conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs,cDMARDs):與GC聯(lián)合誘導TA疾病緩解,有助于控制病情、協(xié)助GC減量并減少藥物不良反應,常用藥物包括環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)[54-60]、甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)[57,61-62]、來氟米特(leflunomide,LEF)[63-64]、嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil,MMF)[65-66]、硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)[67]等。(3)生物合成的、緩解病情的抗風濕病藥(biologicaldisease-modifying anti-rheumatic drugs,bDMARDs);主要包括:①托珠單抗(tocilizumab,TCZ)[56,68-70],多項病例報道提示TCZ治療TA患者的臨床緩解率達57%～100%、隨訪6～27個月后復發(fā)率0～40%;但是日本的一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗顯示,對復發(fā)性TA患者予以TCZ (162 mg/周)治療,TCZ首次復發(fā)時間與安慰劑組相比差異無統(tǒng)計學意義;②腫瘤壞死因子α抑制劑(tumor necrosis factor-α inhibitor,TNFi)[71-76]的臨床緩解率為77%～93%,持續(xù)緩解率為50%～66%,激素停用率為58%～66%,復發(fā)率為33%～62%;③阿巴西普(abatacept,ABA)[77],2017年美國一項多中心、隨機雙盲對照試驗中,34例初診或復發(fā)TA患者接受了ABA (10 mg/kg)聯(lián)合GC治療,12周時26例患者緩解,進一步隨機雙盲進入ABA或安慰劑治療,結(jié)果顯示ABA治療平均緩解時間5.5個月,12個月無復發(fā)生存率為22%,與安慰劑組相比差異無統(tǒng)計學意義;④烏司奴單抗、利妥昔單抗等均為個案報道。(4)其他治療:腎動脈外科術(shù)后長期抗血小板治療有助于預防再狹窄的發(fā)生,抗凝、他汀類等是否改善血管病變以及疾病遠期預后尚缺乏循證證據(jù)。

根據(jù)病情,治療分為誘導緩解期、維持治療期、慢性進展期以及預防復發(fā)。

誘導緩解期 適用于疾病活動期患者。鑒于GC單藥治療減量后的持續(xù)緩解率低、復發(fā)率高[36],建議GC(潑尼松或等效的其他藥物)與免疫抑制劑聯(lián)合治療。潑尼松起始劑量0.5～1.0 mg/kg (qd,p.o.),維持4～8周,病情緩解后予以逐漸減量,劑量減至5～10 mg (qd,p.o.)維持1～2年或以上,當病情不能控制或者病情危重時考慮短期大劑量應用,同時預防及監(jiān)測GC的不良事件。

對于無嚴重并發(fā)癥的患者,免疫抑制劑首選cDMARDs。(1) MMF(1.0～1.5 g,bid,p.o.):文獻報道MMF聯(lián)合GC治療TA的緩解率為75%～90%[65-66],可顯著降低疾病活動度,減少GC用量,但需警惕繼發(fā)感染;(2) LEF (10～20 mg,qd,p.o.):前瞻性單中心隊列研究中報道難治性患者緩解率為80%[63],長期隨訪維持緩解率為41.6%[64],不良反應較輕;(3) MTX(7.5～15 mg,qw,p.o.):臨床緩解率可達75%～81%,但復發(fā)率為54%,影像學進展率為38%,不良反應以胃腸道不適、和肝功能異常常見,繼發(fā)感染較少見[62,78];(4) AZA(2 mg/kg,qd,p.o.):目前僅有一項印度的開放性觀察研究,AZA治療1年可降低炎癥指標,影像學無進展,無嚴重不良反應。

對于有嚴重并發(fā)癥或者病情顯著活動的患者,首選CTX治療(0.75～1.0 g/m2、每4周靜脈滴注1次),需警惕繼發(fā)感染、生殖毒性、胃腸道反應、肝腎毒性、骨髓抑制、出血性膀胱炎等[55,57,79]。對于GC和2種及以上免疫抑制劑治療效果不佳的難治性TARA,建議應用bDMARDs[71,80],在排除感染、腫瘤等禁忌后可考慮使用以下藥物。(1) TCZ (8 mg/kg):每4周靜脈滴注1次,需警惕感染以及停藥后復發(fā),其他不良事件包括血細胞減少、血脂升高等[69-71,80-84];(2)TNFi:其中英夫利昔單抗的循證證據(jù)最多、不良反應較輕,臨床緩解率為74.7%～87%,復發(fā)率為28.6%[61,71- 72,76,81],用藥前需排查潛在結(jié)核、乙肝病毒感染等,并警惕用藥期間感染的發(fā)生;(3)利妥昔單抗[85-87]、ABA[77]等其他類型bDMARDs也有臨床應用的報道。

維持期 適用于病情緩解的患者。臨床緩解定義為無新發(fā)或者加重的全身以及局部癥狀和(或)體征、血壓穩(wěn)定、ESR和CRP降至正常以及影像學上無新發(fā)病變或原有病變無進展。GC逐漸減量至潑尼松7.5～15 mg (qd,p.o.),原服用的cDMARDs逐漸減量至最小有效劑量,繼續(xù)維持,且保證病情穩(wěn)定;CTX或生物制劑可以換為其他cDMARDs維持治療。

慢性進展期 盡管臨床無活動依據(jù),但影像學上持續(xù)進展。目前無循證醫(yī)學支持的治療手段,建議加強免疫抑制劑治療或換用其他的免疫抑制劑治療。

預防復發(fā) 輕度復發(fā),可將GC加量或原有cDMARDs加量;嚴重復發(fā),建議更換治療方案,優(yōu)選bDMARDs(TCZ、英夫利昔單抗等bDMARDs)與MTX聯(lián)合治療。有文獻報道,聯(lián)合羥氯喹治療可以預防TA復發(fā)[88]。

手術(shù)治療

手術(shù)時機 內(nèi)科積極抗炎抗免疫治療,直至病情充分緩解。TA疾病活動是手術(shù)相關(guān)死亡的主要危險因素,也是術(shù)后發(fā)生再狹窄的獨立危險因素[10],因此充分的內(nèi)科治療有助于減少術(shù)后并發(fā)癥、改善長期預后[89]。當合并頸動脈、顱內(nèi)動脈、冠狀動脈等血管病變或者病情極其危重時,需MDT討論手術(shù)風險和獲益、手術(shù)時機以及手術(shù)策略。手術(shù)治療后仍然需要序貫內(nèi)科的治療與評估[90]。

手術(shù)適應證及禁忌證 外科手術(shù)適應證主要針對伴有血管嚴重狹窄(或閉塞)且造成嚴重并發(fā)癥的TARAS患者。具體包括:(1)腎血管指征——TARAS直徑狹窄>70%并且有明確血流動力學依據(jù)(TSPG>21 mmHg),有血運重建的局部條件;(2)臨床病情指征——經(jīng)多種降壓藥物治療后,仍存在嚴重高血壓(持續(xù)高血壓Ⅱ～Ⅲ級)、惡性高血壓或藥物治療不耐受;經(jīng)內(nèi)科治療后病情緩解者,術(shù)前可應用小劑量GC和DMARDs。

外科手術(shù)禁忌證 (1)患側(cè)腎臟長徑≤8.5 cm;(2)血肌酐≥ 309 μmol/L(3.5 mg/dL);(3)患側(cè)腎臟GFR≤10 mL·min-1·1.73 m-2;(4)腎內(nèi)動脈RI≥0.8;(5)超聲、CTA或MRA顯示腎實質(zhì)有大片無灌注區(qū)。若存在頑固性高血壓,即使患者腎功能術(shù)后不可逆轉(zhuǎn),仍可考慮進行外科手術(shù)治療。

手術(shù)目標 主要目標是改善高血壓、改善腎功能,防治高血壓所致并發(fā)癥,包括腦心腎等重要臟器衰竭,次要目標是減少降壓藥物的使用。

療效判斷標準 (1)解剖標準:經(jīng)皮血管成形術(shù)(percutaneous transluminal angioplasty,PTA)后病變腎動脈直徑殘余狹窄<50%,或支架術(shù)后殘余狹窄<30%[91];(2)血流動力學標準:TSPG<21 mmHg;(3)臨床血壓標準:①高血壓治愈:無需降壓藥物的情況下,血壓低于140/90 mmHg;②高血壓改善:使用相同降壓藥物治療的情況下,收縮壓<140 mmHg或舒張壓<90 mmHg;使用相同或更少降壓藥物治療的情況下,收縮壓或舒張壓下降≥20 mmHg;③高血壓無效:達不到上述兩項標準者[91]。(4)臨床腎功能標準:①腎功能改善——血肌酐水平較術(shù)前降低≥20%;②腎功能穩(wěn)定——血肌酐水平較術(shù)前變化<20%;③腎功能惡化——血肌酐水平較術(shù)前升高≥20%。

術(shù)式及其療效與安全性 基于患者臨床特征、局部解剖和功能變化、全身多臟器功能水平等,結(jié)合風險/獲益、臟器功能恢復是否可逆、預期壽命等,制定個體化的外科手術(shù)治療策略。術(shù)式分類(表3):(1)血管腔內(nèi)治療,具有創(chuàng)傷小、見效快、操作簡便、成功率高、住院時間短等特點。主要包括:①經(jīng)皮血管成形術(shù)(percutaneous translumial angioplasy,PTA),具有血管腔內(nèi)不留移植物、可以重復操作等優(yōu)點,是TARAS的首選治療術(shù)式;②支架植入術(shù),通常建立于PTA治療基礎(chǔ)之上[92]。(2)開放手術(shù)治療,具有遠期血管預后較好的優(yōu)點。包括:①腹主動脈-腎動脈旁路移植術(shù),腎動脈或肝-腎動脈吻合術(shù);②自體腎移植術(shù);③腎切除等。

TARA:Takayasu’s arteritis-induced renal arteritis;PTA:Percutaneous transluminal angioplasty;CI:Confidence interval;NA:Not availabe.

國內(nèi)隨訪數(shù)據(jù)顯示,外科手術(shù)治療的5年生存率為93.1%、10年生存率為90.1%,圍手術(shù)期死亡率為2.12%、遠期死亡率為8.23%,再手術(shù)率為8.23%[93]。國外長期隨訪也顯示,外科總體手術(shù)治療的20年累積生存率可達73.5%,術(shù)后遠期并發(fā)癥主要為術(shù)后再狹窄、吻合口動脈瘤形成等,主要死因為心力衰竭[3]。開放手術(shù)治療與單純PTA治療患者在術(shù)后第10年的靶血管通暢率顯著高于支架植入術(shù)患者。開放手術(shù)治療與血管腔內(nèi)治療患者的10年累積生存率無明顯差異,但開放手術(shù)后更易出現(xiàn)如腦出血、心臟填塞等嚴重并發(fā)癥[94]。隨訪2～11年的數(shù)據(jù)顯示,開放手術(shù)的血管并發(fā)癥發(fā)生率為38%,而血管腔內(nèi)治療的血管并發(fā)癥發(fā)生率為50%。

高血壓并發(fā)癥治療

高血壓的監(jiān)測與隨訪 指導患者進行家庭血壓監(jiān)測(home blood pressure monitoring,HBPM)和記錄,定期至醫(yī)院進行無創(chuàng)四肢血壓、動態(tài)血壓監(jiān)測。

降壓治療的策略與權(quán)衡 降壓治療前,需評估腎動脈以外受累血管以及各靶器官的結(jié)構(gòu)及功能,根據(jù)靶器官對缺血缺氧的耐受能力強弱,進行降壓決策時,按照靶器官重要性的排序依據(jù)(即“腦-心-腎”)作出考量與權(quán)衡。對顱腦受累的患者,要全面考量有無急性腦血管事件等危象,有無顱腦血管受累或頸動脈狹窄等潛在風險,客觀評價腦血管灌注水平、代償程度等;對心臟受累患者,需評估心臟結(jié)構(gòu)和功能狀態(tài)、冠狀動脈有無嚴重狹窄病變等心臟缺血風險;對腎臟受累患者,應全面評估腎動脈病變(包括單側(cè)/雙側(cè))、有無RAAS系統(tǒng)激活以及有無急慢性腎功能損傷等。若同時存在多個系統(tǒng)受累,建議MDT進行協(xié)調(diào)診治,遵循顱腦血供優(yōu)先的原則制定個體化的降壓策略。

降壓治療的目標與用藥選擇 高血壓患者的降壓靶目標是<140/90 mmHg,若耐受良好可降至<130/80 mmHg。常用降壓藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker,ARB)、鈣通道阻滯劑、β受體阻滯劑和利尿劑等,單藥或者聯(lián)合降壓治療。根據(jù)靶器官受累情況進行分層。

(1) 單純腎動脈受累:制定降壓目標時需兼顧考慮腎臟的灌注水平。本共識建議:①高血壓合并單側(cè)RAS,首選ACEI/ARB降壓治療,需監(jiān)測腎功能和血鉀,當血肌酐>165 μmol/L時慎用;②高血壓合并雙側(cè)嚴重RAS以及單個功能腎臟,慎用ACEI/ARB,透析患者除外。

(2)合并頸動脈受累:降壓治療需充分保證腦灌注,急性腦梗死時謹慎使用快速強力降壓方案。一側(cè)頸動脈狹窄≥70%時,收縮壓控制在130～150 mmHg;雙側(cè)頸動脈狹窄≥70%時,收縮壓控制在150～170 mmHg;對于頸動脈狹窄<70%的高血壓患者,降壓治療同一般人群。降壓藥物從小劑量開始,優(yōu)先選擇長效制劑。本共識推薦使用CCB及ACEI/ARB降壓治療。

妊娠 育齡期TA患者,需要MDT全面評估病情活動度、充分權(quán)衡臟器功能水平,以決定患者的妊娠風險和時機。出現(xiàn)以下情況時不建議妊娠:(1)肺動脈受累,繼發(fā)肺動脈高壓;(2)腹主動脈和(或)髂動脈受累,影響子宮動脈供血;(3)未控制的腎血管性高血壓;(4)主動脈弓及其分支受累,嚴重影響心、腦等重要臟器灌注。TARA患者的妊娠期用藥參照2017年EULAR對妊娠與哺乳期GC與DMARDs用藥建議[116]。

總結(jié)本共識是國內(nèi)首個TARA相關(guān)的多學科專家共識,參考國內(nèi)外研究的最新成果,結(jié)合我國國情及診療特點,從多系統(tǒng)、多角度認識疾病,多學科協(xié)作診療,系統(tǒng)全面地推進各級別醫(yī)院各學科對于TARA的認識,規(guī)范TARA的診斷、評估與治療等臨床診療流程。在共識的制定過程中,推進各學科的交流與協(xié)作、內(nèi)外科的序貫與結(jié)合,有助于科學制定方案及規(guī)范管理隨訪,提高我國對于TARA患者疾病診療與健康管理的水平。

共識主要發(fā)起者姜林娣(復旦大學附屬中山醫(yī)院)

學術(shù)秘書及執(zhí)筆馬莉莉,戴曉敏,劉云,尹蒙蒙(復旦大學附屬中山醫(yī)院)

共識專家組成員(作者排名不分先后,在各學科中按姓氏漢語拼音為序)

風濕免疫科 戴曉敏(復旦大學附屬中山醫(yī)院);顧越英(上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院);姜林娣(復旦大學附屬中山醫(yī)院);厲小梅(中國科學技術(shù)大學附屬第一醫(yī)院);李興福(山東大學齊魯醫(yī)院);林進(浙江大學附屬第一醫(yī)院);馬莉莉(復旦大學附屬中山醫(yī)院);舒強(山東大學齊魯醫(yī)院);談文峰(南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院);王友蓮(江西省人民醫(yī)院);朱小春(溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院)

血管外科 董智慧,符偉國(復旦大學附屬中山醫(yī)院)

心臟內(nèi)科 高平進(上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院);錢菊英,王翔飛(復旦大學附屬中山醫(yī)院)

腎臟內(nèi)科 梅長林(海軍軍醫(yī)大學附屬長征醫(yī)院);鄒建洲(復旦大學附屬中山醫(yī)院)

神經(jīng)內(nèi)科 丁晶(復旦大學附屬中山醫(yī)院);史朗峰(復旦大學附屬華山醫(yī)院);張宇浩(復旦大學附屬中山醫(yī)院)

泌尿外科 許明(復旦大學附屬中山醫(yī)院)

放射診斷科 李超倫,林江,石洪成(復旦大學附屬中山醫(yī)院)

醫(yī)學統(tǒng)計學 金雪娟(復旦大學附屬中山醫(yī)院上海市心血管病研究所流行病室);秦國友(復旦大學公共衛(wèi)生學院生物統(tǒng)計學教研室);應峻(復旦大學圖書館)